21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 生物医药是条烧钱的赛道，近年来国内资本在经历了狂热追逐之后回归理性，使得创新企业融资日趋困难，特别是少数资金链断裂的企业，最终难逃破产清算的命运。
近日，全国企业破产重整案件信息网发布消息称，南京蓝盾生物科技有限公司（以下简称“蓝盾生物”）因不能清偿到期债务，南京市栖霞区人民法院于2024年1月15日做出(2024)苏0113破14号民事裁定书，裁定受理债务人蓝盾公司破产清算一案。2024年1月15日，南京市栖霞区人民法院作出(2024)苏0113破14号决定书，指定江苏友诚律师事务所担任管理人。截至2024年4月9日，蓝盾公司职工债权的总额为人民币2110612.47元。
据公开信息，蓝盾生物是一家专注于恶性肿瘤药物开发的创新型高科技公司，依托其专有的抗体开发技术平台（噬菌体抗体库以及细胞工程技术等），致力于开发新一代性能独特、产品多样、拥有自主知识产权的细胞药物。此前，公司在南京江苏生命科技创新园按照NMPA、美国FDA和欧盟EMA的GMP标准建成了生物药物临床生产车间，并已组建了一支高水平的高端生物药开发团队。
对于此次蓝盾生物的破产清算，有券商分析师对21世纪经济报道记者表示，目前，运营一家Biotech企业已经变得越来越难。当前的市场面临两极分化的极端局面，一方面，有很多高速发展形成一定规模的头部Biotech企业已经可以在国际市场上与MNC竞技；另一方面，也有很多缺乏产品力和资金链面临断裂无法支撑发展的尾部企业。而尾部公司占据较大比例。
“尽管现在市场逐步回归本源，但真正被市场认为具有估值的产品实际上很少。有时候，为了顺势而行，Biotech公司只能放慢脚步。在有限的现金流下，公司需要平衡资源，以避免资源浪费和投资风险的增加。当然，重点和有希望在商业化方面获得成功的项目公司需要全力去投入。”在该分析师看来，2024年市场“寒冬”依旧会持续，对Biotech企业而言，优胜劣汰依旧将成为主旋律。
对大多数Biotech企业而言，在有限的资金下，做好内部管线合理布局规划成为关键。
破产的蓝盾生物
公开资料显示，蓝盾生物成立于2018年7月，注册资金1亿元，是一家专注于细胞与基因治疗和抗体药物开发和产业化的创新生物制药公司，为浙江蓝盾药业有限公司全资子公司。蓝盾药业成立于2017年，是一家专注于开发抗肿瘤药物和细胞免疫治疗技术的高新技术企业。
在2022年8月，蓝盾生物还发布公告称，其核心产品LD013自体T细胞注射液IND获CDE受理。据了解，LD013是蓝盾生物开发的一款自体CAR-T细胞治疗产品，用于治疗复发难治性卵巢癌。而卵巢癌是最致命的妇科肿瘤，过去30年间，我国卵巢癌发病率与死亡率均呈上升趋势。卵巢癌发病隐匿，临床确诊时多为晚期，目前无有效的治疗方案，患者5年生存率低于30%，亟需开发新型有效的治疗方法。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗血液病方面取得了显著的积极成果。然而，在全球范围内，尚未有针对实体瘤CAR-T药物获批上市。实体瘤CAR-T药物开发最核心的一个环节是开发识别肿瘤抗原的靶向抗体。该抗体很大程度上决定了实体瘤CAR-T的安全性和有效性。
间皮素 ( MSLN) 是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的膜糖蛋白，在包括卵巢癌的许多恶性肿瘤中高度表达，但在正常组织中表达高度受限，使得MSLN成为卵巢癌CAR-T开发最有潜力的靶点。
当时蓝盾生物披露的信息称，研发团队利用自建的人源噬菌体抗体库和创新抗体库筛选方案，淘选获得的靶向MSLN的人源单链抗体用于LD013 CAR-T的构建和制备。蓝盾生物对LD013 CAR-T产品体内外的安全性和有效性进行了验证，依据RECIST 1.1肿瘤评价标准对受试者肿瘤进行评价。研究结果显示，用药后卵巢癌患者肿瘤显著消退，且所有受试者均未观察到2级以上的细胞因子风暴、神经毒性和CAR-T相关的输液反应。
谁也没想到，一年半之后，蓝盾生物就走向了破产清算。上述分析师也进一步对21世纪经济报道记者指出，“这也多半由于当前细胞治疗赛道较为‘内卷’，价格竞争趋势也愈发显著，对后半场入局的企业多少不太友善。”
据21世纪新健康研究院不完全统计，自2017年诺华的替沙来赛获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，全球共有11个CAR-T细胞疗法产品获批上市。2021年6月，我国首次批准CAR-T细胞疗法产品阿基仑赛注射液上市。截至目前，国内已有5款CAR-T产品获批，分别为复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛注射液、合源生物的纳基奥仑赛注射液，以及科济药业的泽沃基奥仑赛注射液。
另据智慧芽研究报告显示，全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请目前约有2.1万件。其中，美国在CAR-T细胞疗法领域处于技术领先地位，中国则以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国，由此也不难看出，中国CAR-T市场竞争白热化。与此同时，不容忽视的是在蓬勃发展的市场和技术背后，CAR-T细胞疗法仍面临不少挑战——副作用控制、实体瘤疗效、“天价”治疗费用等仍是全行业时下待攻克的焦点课题。
“虽然自2021年开始至今国内已经有五款CAR-T产品获批上市，但是基本分布在不同的疾病领域，涉及淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病等适应症，从CAR-T结构、工艺以及临床数据表现来看，各家企业均有各自的亮点。CAR-T疗法的最终市场也是需要以药物疗效及临床数据为支撑，基于此才涉及商业化层面的竞争，而商业化也包括适应症覆盖范围、产能匹配度、临床终端反馈、支付可及性、国际化布局五方面，想要进入这个赛道，目前并非最佳时机。”有药企高管对21世纪经济报道记者直言。
“天价”定位限制市场应用
从当前的CAR-T竞争格局来看，尽管现有5款产品优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战。主要体现在三个方面：安全性问题、治疗费用高昂、产能扩增受限。
从价格来看，上述五款CAR-T价格均在百万元/针左右，如复星凯特的阿基仑赛注射液价格为120万元/针、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液价格为129万元/针、驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛注射液价格为116.6万元/针、合源生物的纳基奥仑赛注射液价格为99.9万元/针、科济药业的泽沃基奥仑赛注射液价格为115万元。
也正是由于CAR-T产品价格较高，对于部分患者而言负担较重，这也使得CAR-T产品营收并不太理想。以药明巨诺为例，去年公司收入1.74亿元，同比增长19.3%，年内亏损7.68亿元，瑞基奥仑赛注射液是药明巨诺目前唯一商业化产品，贡献了药明巨诺全部的收入。
至于复星凯特的阿基仑赛注射液，截至目前并未披露具体业绩数据，不过复星医药披露，阿基仑赛注射液已累计惠及超过600位淋巴瘤患者，被纳入超过100款省市惠民保和超过75项商业保险，备案的治疗中心覆盖全国超25个省市、数量超过160家。而在谈及公司CAR-T药物过去一年商业推广情况时，复星医药董事长吴以芳在业绩发布会上对21世纪经济报道等媒体指出，CAR-T产品由于是高成本投入，短期将终端价格降下来并不现实。“目前，所有做CAR-T的企业一个盈利的都没有，这也客观说明创新的成本确实是高昂的，短期价格是下不来的。价格下不来，可及性就是一个非常大的问题，老百姓的支付能力将是最主要的影响点。”
CAR-T高昂的产品价格及治疗费用限制了其应用范围，即使有城市惠民保和商保的覆盖，对于难以负担的患者来说，使用CAR-T疗法依然需要面对较大的资金缺口。从患者基数来看，恶性血液病为CAR-T产品的主要适应症，而恶性血液病的发病人群数量十分有限，远低于实体瘤的发病人数，如目标市场仅限于中国，那么目标群体的数量将进一步缩小。
“未来CAR-T企业如能在海外成功商业化，其产品定价将能够对标海外产品价格，并且适应症人群也将由原来的中国患者拓展至全球的患者，相较于国内上市的产品，将拥有更加广阔的市场空间。”上述券商分析师说。
不过，在价格层面，美国、印度都在推动一系列的项目，希望将CRA-T的“天价”打到“地板价”。例如，3月26日，美国一家非营利组织Caring Cross宣布与巴西卫生部所资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)达成合作，共同开发用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相关的CAR-T细胞疗法。而双方合作的第一个项目就预计打造3.5万美元（约25万人民币）/针的CAR-T疗法，用于治疗白血病和淋巴瘤。
3月21日，《自然》期刊发布，印度生物技术公司ImmunoACT研发出一种经济实惠的CAR-T细胞疗法——NexCAR19，用于治疗血液癌症。该疗法单次治疗费用在3万～4万美元（约20万～30万人民币）。
对于上述价格的出现，也有临床医生对21世纪经济报道记者指出，CAR-T产品定价主要根据价值、疗效、成本、运营以及患者的可及性等各项因素制定，还会顾及前期高昂的研发投入。CAR-T的个体化定制特点决定了较高的生产成本和生产管理成本。另外，“一针见效”这一特点也是目前所有已经获批CAR-T定价较高的原因之一。
从美国市场来看，当前CAR-T疗法报销政策下，CAR-T细胞治疗产品纳入DRG打包支付，创建新的MS-DRG，利用DRG付费“结余留用，超额自负”的作用机制，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担，同时降低Medicare支付压力。在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，“但如果真会出现20-30万元的CAR-T产品，那么，将百万CAR-T产品降价，也是仍然具有想象空间的。在商业化层面，CAR-T产品需要构建一个覆盖医保、商保和创新支付的多元化支付体系。”
除此之外，在市场拓展层面，也需要将CAR-T的适应症人群从晚期走到早期，从成人走向儿童，这也是当前整个CAR-T布局企业瞄准的一大方向。
本文链接：http://www.gihot.com/news-7-14019-0.html细胞疗法Biotech破产清算：百万级CAR-T被压到30万元，企业如何跨越“死亡谷”？
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