文|《中国科学报》见习记者 江庆龄
“我变秃了，也变强了。”
记者日前第一次见到烟台新药创制山东省实验室研究员徐宝福时，脑海中不由浮现出这句话。
“在博士四年级的时候，我找了个理发店直接剃了光头，后来我买个了推子，就再没去过理发店了。”这位1989年出生的年轻人坦然说道，“我觉得很适合我。因为遗传因素，可能再过5~10年，我也会是这样。我只是早早地接受了这个发型。”
徐宝福
而对徐宝福来说，发型只是无足轻重的小事。他更在意在有限的人生里，能否多解决一些科学问题。
纵观徐宝福走过的科研之路，似乎非常顺畅。“顺畅”的背后，是他不为人知的浓厚科研兴趣与不懈努力。因为对天然产物合成机制的好奇，他先是学习生物，又转向化学，出国做了3年博士后，然后回国组建了一个交叉学科的实验室。说起正在研究的内容，他的眼中闪闪发光，所谓困难无非是“一个新的科学问题”。
“有些人终其一生，找不到自己的天分所在，也有些人无法将爱好变为事业。”徐宝福说道，“我很幸运，找到了自己喜欢且擅长的事情，做这件事还能养活自己。”
遗憾博导再也看不到了
从橡胶到咖啡因、从青蒿素到紫杉醇，来自生物体中的天然产物影响着人们的衣食住行。生命到底有何魔力，能够合成出这些特殊的物质？又能否用更为简单的方式合成出这些重要物质？
2009年9月，合成生物学还未引发学界和产业界的广泛关注。山东农业大学生命科学学院的大一新生徐宝福就已经开始思考——紫杉醇在自然界中那么少，为什么不人工合成呢？遗憾的是，他没有在教科书中找到答案。
带着这个想法，徐宝福申请了中国科学院上海植物生理生态研究所（以下简称植生所，中国科学院分子植物科学卓越创新中心前身）研究员肖友利的博士研究生。
彼时，肖友利的实验室组建还不到一年，他正在尝试利用化学生物学的手段探索天然产物合成和代谢的过程，以及化学小分子对重要生命现象的调节作用。
对徐宝福来说，除了要恶补化学知识，还要学习如何做科研。和很多学生一样，徐宝福带着些许不服和天马行空的想法，试图按照自己的方式去解决问题；和大部分学生不同的是，徐宝福并不“怕”他的导师。“每当我不理解或者不同意肖老师关于实验设计的意见时，就会直接和他争论。”徐宝福回忆。
一直到研究生二年级快结束时，徐宝福才认识到肖友利的良苦用心。“我在某一个瞬间突然意识到，他是在教我更高效地去完成实验设计，把想法落到实处。博士研究生期间建立起来的习惯，对于我日后成为一名合格的科研工作者起到了很重要的作用。”
学术上的争论，并未影响师生间的感情。当徐宝福即将前往美国佛罗里达大学做博士后之际，肖友利勉励他好好干，并承诺会尽其所能地帮助他。
遗憾的是，肖友利终究未能见证徐宝福的后续发展。2020年1月30日，肖友利不幸去世，年仅42岁。得知消息的徐宝福却无法回国见导师最后一面，他怀着极其悲痛的心情，在朋友圈写下：“忆……而终酒中颜笑而散。悲，而今去，尔永去，叹世事无常且珍惜。”
2022年6月，32周岁的徐宝福结束了博士后工作，加入烟台新药创制山东省实验室，很快把实验室管理得井井有条。今年7月，在建组不到两年的时间里，他便首次以通讯作者身份在Nature Communications发表了文章。
“我想，肖老师应该会感到十分欣慰。可惜他再也无法给我更多建议了，这个世界上再也不会有人能像他一样，理解我的科研状态。”徐宝福的情绪低落起来。他两年内带领团队完成科研体系搭建、课题从头设计以及在Nature子刊在线发表论文，其间体现出的科研“实力”与“顺畅”的背后是不为人知的艰辛付出。
把珊瑚的基因搬到模式生物中
结合烟台独特的地理条件，徐宝福把目光放在了海洋生物上。
随着科技的发展，人们得以触及更深的海底与更广阔的海域，并从中挖掘出丰富的生物资源，其中不少化合物是海洋生物所特有的。
以在生态系统中扮演重要角色的珊瑚为例。1968年，“避孕药之父”卡尔·杰拉西在一种珊瑚中分离得到了特殊的化合物eunicellin。而后，人们发现eunicellin属于eunicellane家族，并陆续分离得到400余个该家族的化合物，其中97.7%是在珊瑚中被发现的。
令人惊喜的是，eunicellane家族天然产物大多显示出良好的生物活性，比如抗肿瘤、抗炎症、抗菌等活性，成为药物开发的“富矿”。然而，在自然条件下，此类化合物含量非常低，在珊瑚中仅占其鲜重的约百万到千万分之一。
徐宝福举例：“这个家族中的eleutherobin具有紫杉醇同等的活性级别，但如果按照传统植物提取的方式获取这个化合物，可能把地球上的所有珊瑚都采摘了也无法满足应用需求。”
此外，多数eunicellane家族天然产物下游修饰的生物合成途径都未被解析，限制了该家族化合物的药物研发。
徐宝福做的，正是在实验室中复现包括eunicellane家族在内的萜类化合物的合成路径，进而探寻扩大生产的方法。
工欲善其事，必先利其器。要实现这个目标，徐宝福做的第一件事，就是在实验室中搭建起一套高效的化合物前体合成体系。
“利用这套体系，我们一个月的工作量就可以抵其他体系半年的工作量。”徐宝福表示。
徐宝福做的另一件事，则是组建起一支有干劲、内驱力强的团队。他亲自带着学生做实验，大到思维方式、小到某个实验的细节，事无巨细地和学生分享他的“踩坑”经验，同时也允许他们试错。
实验室聚餐
“一开始对科研不理解，难免会走一些弯路。”徐宝福表示，“我的学生们在成长阶段会慢慢认识到自己在思维和实验习惯方面的问题，而我要尽可能在非常短的时间内纠正他们以往的习惯，尤其是做实验的习惯和思考问题的习惯。”
“在这么短的时间内完成行为和思维习惯的蜕变，对于任何人来说都是比较难受的。意识到自己的问题，并接纳自己的不足，然后付诸行动改变，以此见证更优秀的自己，这个成长过程注定是痛并快乐的。”徐宝福说道。
地基打好了，后续的发展就变得理所当然了。今年7月发表的论文，系统研究了非柔性eunicellane二萜骨架合酶的生物合成机制以及相关机理，回答了其特有的构象动态变化问题，为该家族化合物的合成生物学生产体系构建以及构象控制等奠定了一定的理论基础。
徐宝福团队仅用不到两个月时间，便找到了可以催化二萜前体形成非柔性eunicellane骨架的功能酶，并很快合成了自然界中所有已知的eunicellane合酶。后续的近半年时间，他们综合运用量子化学计算、变温核磁、同位素标记等多种方法，反复分析并验证这一化合物骨架的独特机理。
“这个研究工作完全可以拆出3篇论文。因为我们几乎把所有能想到的技术都用上了，把机理分析得相当透彻了。但为了研究工作的完整性，我们还是决定将所有结果呈现在同一篇论文中，这样我们的同道就不用一篇篇找来读了。”徐宝福表示。
科研是最佳解压方式
当问及加入烟台新药创制山东省实验室的缘由时，徐宝福的眼中浮起一丝羞涩。
“我老婆是烟台人，她更希望在自己熟悉的环境中生活。”徐宝福说道，“我对她是怀有愧疚的。因为平常把主要精力放在科研上了，陪伴她的时间很有限，只能以此稍作弥补。”
徐宝福和他的儿子
这个决定对徐宝福来说并不容易。他很喜欢美国的科研环境，3年博后工作可谓如鱼得水。他发现了首个eunicellane天然产物萜类骨架的合酶，并阐明了其催化机制，而后又参与研究了来源于细菌的另一个eunicellane合酶，从而发现最终产物在立体构型上的差异。
好在徐宝福的适应性不错。因为只要在做科研，所有的烦恼都不是问题。“遇到烦心事的时候，我就把注意力转移到解决科研问题、设计课题上，很快就能冷静下来。因为这是我最喜欢也最擅长的事情。”
而烟台新药创制山东省实验室也给了他“实现梦想的空间”。“我们实行的是科研项目包干制，我们可以自主确定研究方向，同时自主选聘人才建设队伍。”徐宝福说道。
对于实验室后续的发展，徐宝福非常有信心。“我们团队同步开展的几项研究进展都很不错，在不久的将来都会陆陆续续发表。”
“当然，合成生物学不仅要解决化合物合成的问题，还要解决量产的问题。”同所有新药研发领域的科学家们一样，徐宝福也在持续优化实验室的体系，为天然化合物向临床迈进而努力。
*本文图片均由受访者提供
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