科技日报记者 张佳欣
据发表在最新一期《美国国家科学院院刊》上的论文，美国马萨诸塞大学阿默斯特分校研究人员在理解人体蛋白质折叠过程上取得重大进展。他们识别出了人体蛋白质折叠的“质量控制”调节器，有助于开发靶向错误折叠发生位点的新型药物。
研究团队预测了蛋白质Sep15的捕手手套结构。图片来源：美国马萨诸塞大学阿默斯特分校
当调节细胞基本功能的人体蛋白质折叠失败时，会引发肺气肿、囊性纤维化、阿尔茨海默病等多种严重疾病。幸运的是，人体有一套质量控制系统，可识别错误折叠的蛋白质。然而，该系统的具体运作机制一直是个谜。
蛋白质是构建生命体的基石。在众多蛋白质中，约有7000种需在细胞分泌途径中精确折叠，方能执行其关键功能。这一复杂过程始于内质网，涉及UGGT的酶和伴侣蛋白Sep15。此前研究表明，UGGT通过读取嵌入蛋白质中的碳水化合物标签（称为N-聚糖）来充当“把关人”，以确定蛋白质是否正确折叠。
此外，还有一个专属的蛋白质“俱乐部”（称为“硒蛋白”），它们含有稀有元素硒。在人体内约2万种不同的蛋白质中，只有25种是硒蛋白。UGGT的伴侣蛋白Sep15就是一种硒蛋白。Sep15总是与UGGT结合在一起，但科学家一直不清楚其原因。
利用“阿尔法折叠2”AI模型，研究人员预测蛋白质Sep15会形成类似捕手手套的螺旋结构，能与UGGT酶上的一个特定点位紧密结合。这一点位正是UGGT读取N-聚糖“密码”以判断蛋白质是否正确折叠的地方。
研究人员表示，他们找到了折叠过程的“热点”，而Sep15是关键。为验证预测，他们设计了实验，通过重组DNA技术干扰UGGT与Sep15的结合。结果显示，经过修饰的UGGT无法有效执行其功能。
关于Sep15的具体作用，研究人员提出了两种假设：一是Sep15给了错误折叠的蛋白质一个纠正其形状的机会；二是给该蛋白质贴上标记以便销毁。尽管具体机制仍待探索，但此次研究为靶向Sep15/UGGT界面的新型药物疗法奠定了基础，这是一个未被开发的制药领域。
责任编辑：常丽君
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