21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 近来细胞治疗赛道热度快速升温，国内CAR-T产品陆续获批，最新一款产品定价更是跌破百万。然而，在国产CAR-T产品一路高歌猛进之际，大洋彼岸却传来，美国食品和药物监督管理局（FDA）要重审CAR-T安全性的消息，FDA正在调查接受高效肿瘤药物CAR-T细胞疗法的患者在治疗后发展新癌症的“严重风险”。
据FDA方面的消息，已经收到了在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗后的患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告，这些报告来自临床试验和/或上市的CAR-T细胞疗法的不良事件数据。
公开信息显示，FDA最早于2017年批准首款CAR-T细胞产品，目前FDA共批准了6款CAR-T产品，具体而言包括吉利德的Yescarta和Tecartus，诺华的Kymriah，百时美施贵宝的Breyanzi，这4款靶向CD19；传奇生物/强生的Carvykti，百时美施贵宝的Abecma，这2款靶向BCMA。FDA表示，尽管这些产品的总体益处继续超过其批准使用的潜在风险，但正在对T细胞恶性肿瘤风险进行深入调查，并评估是否需要采取监管行动。
受上述消息影响，近日，外企中百时美施贵宝、吉利德股价均出现波动。港股科济药业、金斯瑞生物科技股价也相继出现异动，科济药业更是一度重挫超过20%。另外，在美股市场，传奇生物一度跌近7%，亘喜生物股价则跌幅超29%。
对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，CAR-T治疗是血液肿瘤突破性的技术，现在应用越来越受到关注。目前上市的产品主要覆盖的是淋巴瘤，当然也有一些临床研究包括针对血性白血病、多发性骨髓瘤、急性白血病等。
“虽然自2017年开始至今国内外已经有多款CAR-T产品获批上市，但是从CAR-T结构、工艺以及临床数据表现来看，各家企业均有各自的亮点。CAR-T的有效性、安全性最终也是需要以临床数据为支撑，特别是真实世界疗效情况为准。”上述分析师说。
细胞治疗(Cell Therapy)是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。通常认为，CAR-T疗法就是对于T细胞进行基因改造，使它可以重新从原本对肿瘤默不作声，或者说从很冷漠的一个旁观者变成一个可以杀伤肿瘤的“特种兵”。CAR-T细胞主要用于传统的治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者。
CAR-T细胞是通过体外的基因转移的技术将编码嵌合抗原受体的基因序列导入到T细胞当中，形成特异性的T细胞。从形成过程来看，首先要从患者体内把淋巴细胞采集出来，之后把它们运输到实验室当中，在实验室里面会分选出其中的T淋巴细胞，分选出T淋巴细胞之后，通过病毒载体把那一段可以识别肿瘤的基因编码导入到T细胞当中去，这就是CAR-T最初形成的机制。
从目前市场格局来看，CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据Cancer Research Institute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。
而据FDA的消息确定，T细胞恶性肿瘤风险适用于所有目前批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。这也意味着，现有CAR-T布局者诸多涉及其中。
此前，谈及靶点问题，也有药企高管在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，细胞与基因治疗领域是一个全新的行业，从科技研发开始到最后的成药，是一个比较长的时间。在这个行业中，目前非常确定能够成药的就两个靶点，CD19和BCMA，涵盖在白血病、淋巴瘤以及未来自身免疫疾病领域的一系列拓展。所以，多家公司刚开始切入点都是以CD19或BCMA靶点布局。
“这也是由于CD19和BCMA这两个靶点的成药性更为明确，而且疗效均被证实可观。”上述药企高管认为，尽管目前CD19和BCMA靶点较为扎堆，但监管部门的严格要求也使得在同一疾病领域上很难会有类似产品“加速”甚至附条件申请的情况出现，这也是由于“以临床价值为导向”的要求已经不断推进。所以，在监管角度上，未来也不太允许有聚焦热门靶点，一众企业恶性竞争的现象出现。
实际上，对于此次的“风波”，不少企业也相继予以回应。吉利德在声明中表示，公司对Tecartus和Yescarta的整体安全性充满信心。这两款疗法到目前为止已经治疗了17700名癌症患者，迄今为止没有证据表明它们与新发恶性肿瘤的发展有因果关系。同时，声明还指出，吉利德有严格的程序来持续监控不良事件，并向监管机构报告，公司将完全配合FDA的要求，对与此次调查相关的数据进行分析。
诺华也表示公司治疗了超过10000名患者，尚未发现Kymriah和继发性恶性肿瘤之间的因果关系。BMS指出，在接受Abecma或Breyanzi治疗的4700名患者中，没有人出现CAR阳性T细胞恶性肿瘤。
传奇生物在声明中指出，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，例如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植，都与继发性癌症的风险增加有关。
Frost&Sullivan数据指出，预计2021年至2025年，中国CAR-T疗法市场规模（以成本价计）将由2亿元升至80亿元，复合年增长率为151.0%。伴随更多CAR-T产品获批，预计市场规模于2030年可以达到289亿元。
目前FDA获批的6款CAR-T产品也交出了相应的成绩单。根据财报数据，吉利德的Yescarta上半年销售总额为7.39亿美金，主要系复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）二线和三线治疗的强劲需求推动，值得一提的是，2022年Yescarta销售收入11.6亿美元，同比增长66.9%，成为首款年销售额超10亿美元的CAR-T产品；吉利德Tecartus上半年销售总额为1.77亿美金，主要是由于复发或难治性成人急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）和复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的治疗需求增加推动。
百时美施贵宝的Abecma上半年销售额为2.79亿美元，同比增长79%；百时美施贵宝的Breyanzi上半年销售额为1.71亿美金，同比增长106%，百时美施贵宝方面表示，两款CAR-T细胞增长的驱动因素均为产能的增加。
另外，传奇生物/强生的Carvykti上半年销售额1.89亿美元，已经超过去年全年（1.34亿美元），此前强生曾预计Carvykti的销售峰值有望达到50亿美元；诺华的Kymriah上半年销售额为2.6亿美金，同比下滑了10%，而其2022年销售业绩为5.36亿美元，也同比下滑了9%，Kymriah正在逐步失去先发优势。
那么，这些CAR-T疗法的疗效究竟如何？对此，有不愿具名临床专家对21世纪经济报道指出，国内真实世界研究数据，跟国外研究体现出的长生存趋势是一致的，而且还有优势，副作用更小，对中枢影响更少，整体安全性更高。因为疗效很好，现在CAR-T疗法已经获批用于二线。目前，也有CAR-T跟其它方案联合的研究，例如CAR-T联合移植、CAR-T联合其它药物，以进一步提升CAR-T的疗效，延长药物疗效的维持时间和安全性。在骨髓瘤、白血病等领域同样也有新的突破，双靶点CAR-T、其它靶点CAR-T、通用性CAR-T，以及CAR-T在实体瘤的应用等方向上，全球都在进行新的尝试和探索，CAR-T也逐渐成为血液肿瘤乃至部分实体瘤领域的治疗选择。
在疗效之外，CAR-T商业化也面临一大挑战。西南证券分析指出，主要体现在以下三个方面：一是，安全性问题。目前，比较公认的影响CAR-T安全性问题的因素主要有细胞因子释放综合症（CRS）、脱靶效应及神经系统毒性（NT）。为此，CAR-T产品目前仅适用于特定的复发或难治性肿瘤患者。
二是，治疗费用高昂。目前上市产品中价格最高的为Kymriah，高达47.5万美元/针。此外，CAR-T产品价格也在逐渐上涨，Abecma单价由41.95万美元/针上涨至43.8万美元/针。根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。
三是，产能扩增受限。全球病毒载体供应短缺限制了CAR-T的产能扩增。生产病毒载体的制造过程复杂、成本高昂。根据J.P.Morgan统计，截至2021年基因治疗外包渗透率超65%，远大于传统生物制剂的35%。而企业委托相关CDMO企业生产平均需要等待16个月，部分情况下可能需要等待两年。
不过，根据最近的消息，合源生物已经将CAR-T产品纳基奥仑赛注射液定价为99.9万元，国产CAR-T疗法已经首破百万大关，这是目前国内获批产品中定价最低的CAR-T产品。据合源生物方面披露，此款治疗白血病的CAR-T疗法已在中国医学科学院血液病医院开出首张处方。
“尽管目前FDA提出对CAR-T疗法安全性的质疑，但不可否认，未来本土创新药企的CAR-T商业化还是要走‘出海’的路径。未来CAR-T企业如能在海外成功商业化，其产品定价将能够对标海外产品价格，并且适应症人群也将由原来的中国患者拓展至全球的患者，相较于国内上市的产品，将拥有更加广阔的市场空间。”上述券商分析师说，在商业化布局，特别是后续“出海”的话题上，一部分企业已经摸索出了一些经验，在他们经验的基础上企业需要进行了进一步思考与升华，希望在接下来的市场环境中，能够拿出最好的临床实践应用的成绩，让更多的患者获益。
本文链接：http://www.gihot.com/news-7-11-0.htmlFDA出手调查细胞疗法风险问题，CAR-T市场变局来袭？
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