瘙痒自古以来便为人们所关注
苏东坡曾感慨“忍痛易，忍痒难”
生动表达了瘙痒带来的痛苦
过敏或蚊虫叮咬等组胺依赖的急性瘙痒
可通过抗组胺类药物有效缓解
然而，非组胺依赖的全身性慢性瘙痒
迄今仍无法通过药物进行治疗
困扰了大量慢性瘙痒患者
昨晚
北京大学化学与分子工程学院雷晓光课题组
生命科学学院李毓龙课题组
与首都医科大学附属北京佑安医院陈煜课题组合作
在国际权威期刊Cell上发表了
相关的开拓性研究成果
为解决胆汁淤积的慢性瘙痒
提供全新的研究思路
最终开发出对胆汁淤积等肝胆疾病
具有良好治疗效果且克服了
传统药物瘙痒副作用的候选药物分子
该科学突破将极大推动
相关疾病的创新药物开发
参与该论文的通讯作者和第一作者
临床医学难题的全新突破
胆酸在人体中具有至关重要的生理功能，主要参与脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢调节。作为肝脏中胆固醇代谢的终产物，胆酸通过肠肝循环不断再利用，维持着机体的代谢平衡。然而，当肝胆疾病导致胆汁流动受阻，发生胆汁淤积时，胆酸无法正常代谢，导致其在体内积累。高达80%的胆汁淤积患者伴有严重的、全身性瘙痒症状，胆汁淤积瘙痒严重影响病人的睡眠质量，极大地影响了病人的生活质量，甚至会令患者产生抑郁和自杀倾向。然而，胆汁淤积瘙痒的分子机制仍不明确，且缺少有效的治疗药物。针对这一医学难题和临床需求，科学界与制药工业界一直在寻求创新的解决方案。
北京大学雷晓光课题组一直致力于利用化学生物学等多学科交叉的策略，揭示慢性瘙痒的分子机制和治疗手段（Nat. Chem. Biol. 2023, 19: 81-90）。在该研究中，北京大学雷晓光课题组与李毓龙课题组及北京佑安医院陈煜课题组开展合作，深入阐明了胆汁淤积瘙痒的分子机制，首次解析了胆酸分子与“痒”受体蛋白的复合物结构，最终开发出对胆汁淤积等肝胆疾病具有良好治疗效果且克服了传统药物瘙痒副作用的候选药物分子，将极大推动相关疾病的创新药物开发。
胆汁淤积慢性瘙痒的分子机制
雷晓光课题组与北京佑安医院陈煜主任团队合作，收集到数十例有瘙痒症状或无明显瘙痒症状的胆汁淤积病人血浆样本。研究者通过分析这些病人血浆中的28种不同胆酸成分，发现在伴有瘙痒症状的胆汁淤积患者中，一种包含了特殊修饰的3位羟基磺酸化胆酸（BA-3S）含量显著高于无瘙痒症状的患者。这类磺酸化修饰的胆酸有望作为一种新的生物标志物，用于预测和监测瘙痒的发生。早在2019年，李毓龙课题组与雷晓光课题组合作，发现在人类背根神经节中表达的G蛋白偶联受体MRGPRX4（简称：hX4）能感应内源性胆酸分子并被激活，从而导致系统性瘙痒的发生（Yu, et al. elife, 2019）。然而，具体哪种类型的胆酸分子可以更有效地激活hX4，hX4是怎样被胆酸分子激活的等一系列科学问题还亟待阐明。
3位羟基磺酸化修饰胆酸在伴有胆汁淤积瘙痒的病人血浆中显著升高
3位羟基磺酸化修饰能够增强对hX4的亲和力导致更严重的瘙痒症状
针对这一系列疑问，研究充分证明了在胆汁淤积瘙痒病人体内，磺酸化修饰的胆酸是激活“痒”受体hX4的主要贡献者。为了进一步揭示hX4与胆酸分子相关作用的分子机制，研究团队利用低温冷冻电镜技术（cryo-EM），成功地解析了磷酸化修饰胆酸（DCA-3P）与hX4的高分辨率复合物结构，详细阐明了胆酸激活hX4的分子机制。这一结构信息展示了胆酸分子中的3号位羟基基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用，为理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。
DCA-3P与hX4的cryo-EM复合物结构
DCA-3P激活hX4的分子机制
先导药物分子C7的研发
在对胆酸和瘙痒机制进行深入研究的同时，研究团队关注到现有的治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的临床药物奥贝胆酸（OCA）在治疗过程中会产生严重的瘙痒副作用。虽然OCA作为法尼醇X受体（FXR）的强效激动剂，已广泛应用于临床，然而其剂量依赖性的瘙痒副作用一定程度上也限制了OCA的应用。在本研究中，研究团队通过实验证明OCA引发瘙痒副作用正是因为其激活了hX4受体。基于对胆酸类化合物激活hX4的分子机制研究，研究团队对OCA进行了精准的结构改造，去除了其激活hX4的关键基团——3号位羟基，设计了全新的先导化合物C7。实验表明，C7失去了激活“痒”受体hX4的能力，因而不会引发瘙痒副作用，但保留了起疗效的对FXR的激活能力。在多个动物模型中，C7展现出对PBC，非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝脏疾病的良好治疗效果，并且不产生瘙痒副作用。这一重要科学发现与具有治疗潜能的先导药物分子的诞生为临床肝胆疾病治疗提供了全新的可能，也有望针对胆汁淤积瘙痒这一未被满足的临床需求开发出“first-in-class”的原创性候选药物分子。
基于结构对OCA进行改造产生的化合物C7丧失了导致瘙痒的功能
雷晓光教授构思了最初概念并启动该项研究，并与李毓龙教授管理整个研究项目。北京大学雷晓光教授、李毓龙教授，首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授为论文的共同通讯作者。前沿交叉学科研究院博士研究生杨军（雷晓光课题组）、前沿交叉学科研究院博士毕业生赵天军（李毓龙课题组）、雷晓光课题组副研究员范俊萍博士和陈煜课题组邹怀宾博士为该论文的共同第一作者，其他作者也作出了重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、北京市“卓越青年科学家计划”、新基石基金会科学探索奖等项目和单位的资助。
（原标题：痒痒么，挠挠？昨晚北大团队Cell发文，有招！）
本文链接：http://www.gihot.com/news-8-10070-0.html北大团队科研突破！胆汁淤积瘙痒迎新疗法
声明：本网页内容由互联网博主自发贡献，不代表本站观点，本站不承担任何法律责任。天上不会到馅饼，请大家谨防诈骗！若有侵权等问题请及时与本网联系，我们将在第一时间删除处理。
上一篇：工程类博士获取专业学位新规出台
点击右上角
微信好友
朋友圈
点击浏览器下方“
”分享微信好友Safari浏览器请点击“
”按钮
点击右上角
QQ
点击浏览器下方“”分享QQ好友Safari浏览器请点击“”按钮
