在传统认知中，细胞膜破裂的是一个被动过程，如同被涨破的气球或压垮的围墙，缺乏主动调控因素。然而，中山大学附属第一医院（以下简称中山一院）精准医学研究院研究员许杰团队同合作者，通过自主研发突破了细胞机械拉伸技术设备的瓶颈，发现了调控机械力导致细胞膜破裂的关键分子，彻底颠覆了机械力导致细胞膜被动破裂这一传统认知。6月9日，相关成果在线发表于《自然》。
“我们自主设计开发出全球首台高通量细胞拉伸系统，并借助该系统开展大规模遗传筛选，成功鉴定出细胞死亡过程中调控膜破裂的关键蛋白——NINJ1。这一发现意义重大，为控制脓毒败血症等系统性炎症反应中细胞死亡引发的炎症因子风暴提供了全新的靶点和思路。”论文最后通讯作者许杰对《中国科学报》表示。
研究成果发表于《自然》截图。
《自然》杂志审稿专家对该研究给予了高度评价。他们认为，该研究“设计严谨、完成度高，研究结果令人振奋”，“研究不仅非常及时且显著拓展了人们对NINJ1的认识，还以一种新颖且具有概念深度的机制揭示了其在细胞死亡中的作用”。此外，专家们认为，这套专为该项目开发的高通量张力系统，将在新机械力受体的鉴定和药物筛选领域展现出广阔的应用前景。
记者获悉，许杰研究员为论文最后通讯作者，中山一院副研究员向芙莉、美国罗格斯大学化学与生化系助理教授师征为共同通讯作者。中山一院博士生朱云峰、硕士生肖芳，罗格斯大学博士生王一凌，中山一院博士生王玉芳、硕士生李嘉琳、博士生钟冬梅为共同第一作者。
重塑认知：细胞膜破裂并非被动
细胞膜作为生命的“防护墙”，其稳定性对于维持细胞内外环境平衡至关重要。然而，在免疫激活、感染或机械损伤等病理状态下，细胞膜的破裂常常成为触发炎症反应的“导火索”。
长期以来，科学界关于细胞膜破裂的研究大多聚焦于化学性病理刺激激活的细胞死亡，而由于生物研究技术设备的瓶颈，关于生物物理机械力导致的细胞膜破裂的研究较少。而导致细胞死亡后变得脆弱的“密码”至今仍未知。
6月11日，中山一院举行重大研究成果发布现场。
许杰表示，以往人们普遍认为机械力诱发的细胞膜损伤和破裂是被动过程，但他们的研究发现，这一过程实际上受到蛋白的精密调控。NINJ1蛋白能够通过激活聚合等过程，主动改变细胞膜的生物力学特性，使其在更弱的力刺激下就会发生破裂。简单来说，NINJ1就像一个“幕后推手”，在细胞膜上形成如同邮票撕拉孔的易破区域，让细胞膜变得更加脆弱，从而推动细胞死亡后膜的破裂。
记者了解到，项目研究初期，许杰团队面临着诸多挑战。他们测试了多种给细胞施加机械张力的方法，试图进行大规模遗传筛选。然而，当时市场上缺乏满足实验需求的设备，现有的细胞拉伸系统只能同时进行几个实验，远远无法达到同时进行三、四百个实验的要求。于是，团队决定从零开始，自主设计开发新设备，以推动科学研究的发展。
高通量机械张力刺激设备。
许杰此前已成功开发高通量流体刺激系统，并在此基础上取得了重大发现，相关成果于2018年发表于《细胞》，积累了丰富的经验。自2020年底起，团队开始着手设计和制造基于PDMS薄膜的384孔拉伸系统。为了确保项目的顺利进行，他们特地多次前往深圳，寻找原件供应商和合作者，最终成功说服深圳职业技术大学教授张亮加入团队，为项目提供硬件技术支持。
论文共同第一作者、中山大学附属第一医院博士生朱云峰表示，在设备开发过程中，团队面临着实验室与工业化之间的巨大差距。“实验室中，一套实验只要成功进行3到4次就可以推进下一步，但要将设备做到可以上市应用，必须保证几千次、几万次都能成功，系统稳定性是首要要求。”朱云峰说。
许杰（左）指导团队成员实验。
为此，朱云峰等人辗转广州、佛山、东莞等地筛选供应商，甚至委托手机膜厂商定制实验耗材。历经5次迭代、近2年的艰苦攻关，他们终于研制出一套能够给细胞施加精确机械力刺激的原型机。随后，团队利用该系统进行了大规模遗传筛选，在一万多次实验中检测机械拉伸状态下细胞膜的破裂概率，最终发现了调控细胞膜脆弱性的关键蛋白NINJ1。
山东大学基础医学院教授孙金鹏认为，该工作揭示了NINJ1是目前很少受到关注的“力学敏感膜破裂调控因子”家族中的重要成员。
验证作用：多维度揭示调控机制
为了验证NINJ1在更接近生理病理状态下的作用，许杰团队和向芙莉团队采用了模拟血流剪切的流体装置。他们在细胞内预激活炎性通路，如通过nigericin诱导焦亡或LPS电转染，再施加流体剪切应力以模拟微血管环境。
实验结果表明，在相同条件下，NINJ1缺失显著减少了细胞膜破裂事件、LDH释放以及双链DNA释放等指标。这说明，即使细胞处于“待破”状态，NINJ1的存在仍是机械诱导膜破裂的必要因素之一。这提示NINJ1可以通过与机械力协同，在不同机械力微环境的组织中对细胞膜破裂进行精妙的调控，决定细胞死亡后在哪里破裂、破裂的程度，从而影响下游的免疫反应。
许杰介绍成果。朱汉斌 摄
许杰指出，该研究最难的部分在于拉伸系统的设计、制造、验证和迭代。在设备开发初期，研究团队遇到了诸多难题。例如，微孔板上细胞反应不均一，不同批次的板差别很大，甚至出现细胞在这块板上生长良好，下一块板却全部死亡的情况。此外，硬件的可靠性也是团队焦虑的重大问题。但团队凭借着“一定要把事做成”的坚定信念，艰苦攻关，最终顺利完成了设备的开发。
此外，该研究展示了将机械和电子工程、先进制造、细胞力学、生物物理与遗传筛选等多项技术相结合的强大力量。研究系统性地将NINJ1定义为调控细胞质膜力学脆弱性的功能性膜蛋白，显著拓宽了业界对“细胞感应力-响应力-结构破裂”链条中各个层级调控因子的理解。
清华大学药学院教授肖百龙指出，该项工作不仅填补了力学应激与膜结构破裂之间的分子机制空白，还启发人们重新思考在高剪切力、高压强的微环境中，NINJ1是否也决定性地推动免疫信号释放和组织损伤扩散。
临床转化：为患者带来希望
“NINJ1像一条条‘分子拉链’，能改变细胞膜的生物力学特性，使其在更弱的力刺激下被拉开，导致膜破裂。”许杰解释道。团队揭示了NINJ1通过激活聚合削弱细胞膜强度，主动推动死亡细胞的膜破裂进程。这一机制一定程度上解释了为何炎症反应中细胞内容物（如DNA-组蛋白复合物、乳酸脱氢酶等）会在血管细密的组织大量释放，进而引发“炎症因子风暴”。
研究结果示意图。
许杰团队的研究，不仅揭示了NINJ1蛋白在细胞膜破裂调控中的重要作用，还为其在临床转化中的应用提供了广阔前景。作为调控细胞质膜力学脆弱性的功能性膜蛋白，NINJ1在多种病理状态下都可能发挥关键作用。
在肺损伤、败血症或肿瘤微环境中，细胞死亡引发的膜破裂和炎症因子释放是导致组织损伤和病情恶化的重要因素。而NINJ1蛋白的存在，为控制这一过程提供了新的靶点。通过小分子药物或纳米抗体限制NINJ1活性，可能有助于减少DAMP（损伤相关分子模式）释放、降低组织破坏程度，从而有效抑制炎症风暴。
“NINJ1蛋白的发现，为我们开发针对应力相关组织损伤、过度炎症反应乃至自身免疫疾病的新型疗法提供了可能。”许杰表示，“我们非常期待与临床部门紧密合作，将这一基础研究成果转化为实际的临床应用。”
许杰（一排右四）与团队成员合影。本文图片除署名外，均由中山一院供图
此外，许杰团队开发的高通量力学刺激平台，还具有广泛的应用前景。它不仅可以用于其他机械敏感相关基因的筛选，还可以用于机械力相关疾病的新药筛选和开发。这一平台的出现，将极大地推动机械生物学领域的研究进展，为相关疾病的治疗提供新的思路和手段。
许杰透露，下一步团队将推进NINJ1抑制剂的小分子或纳米抗体开发。他强调，医学需求是基础科学研究最重要的推动力，团队希望通过不断的研究和创新，为临床提供更多有效的治疗方法和药物，让基础研究真正造福患者。
相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41586-025-09222-5
本文链接：http://www.gihot.com/news-8-5308-0.html新研究破解细胞膜的“脆弱密码”
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