21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 随着“减肥神药”司美格鲁肽火遍全球，吸引了众多药企跟随研发布局，因此推动临床研究规范化也成为监管层面关注的重点。
为指导我国司美格鲁肽注射液生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，近日国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公开发布了《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应证临床试验设计指导原则（征求意见稿）》。
指导原则明确，司美格鲁肽注射液生物类似药应以在我国上市的诺和诺德的原研药为参照药，开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验，以支持按生物类似药注册上市。
随后，九源基因司美格鲁肽注射液生物类似药上市申请获得CDE受理，其成为国内首个申报上市的司美格鲁肽生物类似药，这也标志着国内司美格鲁肽商业化比拼拉开序幕。
目前，国产药企司美格鲁肽进入三期临床阶段的就有九源基因、华东医药、九源基因、博唯生物、四环医药、珠海联邦、齐鲁制药、丽珠集团、石药集团、正大天晴、质肽生物、倍特药业等。
随着行业竞争日趋激烈，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，在GLP-1的研发布局层面，时间壁垒、药物的差异化设计，以及卓越的药物疗效是成功的关键。同样的产品如果临床进度更快，商业化更早，将在院端市场具有较大的先发优势。同时，从过去的销售数据也能看出，长效的GLP-1制剂市场份额在不断攀升。
“从产品设计考虑，提高患者用药便捷性，包括进行长效药物的设计及口服剂型的设计也是避免同质化竞争的关键。同时，在激烈竞争的GLP-1市场，优于或不劣于目前已上市药物的疗效才是管线药物自身价值的体现。”上述分析师说。
聚焦新靶点开发
根据CDE公告，司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症的研发应遵循生物类似药指导原则的一般要求，目前认为临床相似性评价应至少包括一项药代动力学比对试验和一项临床比对试验。生物类似药临床试验应进行科学合理的设计，需证明试验药与参照药的相似性。
另外，药代动力学比对试验需要在健康受试者中，完成与原研药比对的一项单次给药生物等效性研究，验证试验药与原研药PK（药代动力）特征的相似性。临床安全有效性比对试验需选择不合并2型糖尿病的中国肥胖人群，与原研药进行一项临床等效性比对研究。
从现有市场格局来看，以诺和诺德的司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物在减重领域取得了巨大成功。随着减重市场的持续升温，预计到2024年，司美格鲁肽的销售额将超过280亿美元，可能超越K药成为全球新药王。
而在GLP-1类药物的开发中，替尔泊肽以其双靶点的设计（GIPR/GLP-1R）在临床试验SURMOUNT-3中展现出了更好的减重效果，相比之下，单靶点的司美格鲁肽在STEP 1试验中的表现较为一般。这表明，双靶点、多靶点可能会成为GLP-1药物差异化的突破口。其他如GLP1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽、GLP1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide等药物正在III期临床阶段，它们是否能展现出更好的临床效果尚待验证。
“药效是评判一款药物好坏的核心因素。与传统的减肥药奥利司他相比，大多数GLP-1受体激动剂不仅在减重效果上更为优越，而且可以满足减少不良效应的需求。此外，与每天三次的奥利司他相比，司美格鲁肽等长效GLP-1受体激动剂只需要每周注射一次，大幅提升了患者的依从性。”上述分析师说。
在新靶点布局层面，更多的研究正在加速布局中。NodThera在今年早期发布了一则公告称旗下处于临床阶段的透脑性NLRP3抑制剂在临床前模型中展现出了不错的减肥和炎症改善的效果。在本研究中，来自NodThera的研究人员首次展示了旗下NLRP3抑制剂NT-0796和NT-0249在小鼠模型中逆转DIO（饮食诱导的肥胖）的能力，并与司美格鲁肽进行了对比，以NT-0796为例，NT-0796组的小鼠在28天内体重减轻了19%，与司美格鲁肽组的21.5%效果相当。
“从PD-1的市场发展历史中我们可以看出当某个靶点的药物爆火后，无数药企蜂拥而至，开启快速跟随模式。作为当前的热点方向，GLP-1药物已然受到来自国内外生物制药企业的重点关注和投入，最终的结果可能将从创新战变成成本战。”CIC灼识咨询董事总经理刘立鹤此前在接受21世纪经济报道记者采访时表示，作为降糖和减重药物，GLP-1药物具有明确的量化指标，因此最终可能会出现疗效、性价比、依从性等方面最具优势的几家企业脱颖而出，成为市场的主导者。但对大多数企业来说，这种内卷竞争可能带来一定的压力，甚至有可能导致生存考验。然而，从产品生命周期的角度而言，这种内卷又是一种必然，对科技创新、产业链的完善都有所帮助，最终传导到患者身上使其受益。
传统药企需挖掘新增长点
目前，以诺和诺德的司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物在减重领域取得了巨大成功。
2023年，诺和诺德司美格鲁肽产品共获得了1458.11亿丹麦克朗（212.01亿美元）的销售额。其中司美格鲁肽注射液Ozempic（2型糖尿病）收入957.18亿丹麦克朗（139.17亿美元），同比增长60%；司美格鲁肽片剂Rybelsus（2型糖尿病）收入187.50亿丹麦克朗（27.26亿美元），同比增长66%；司美格鲁肽注射液Wegovy（肥胖）收入313.43亿丹麦克朗（45.57亿美元）；同比增长407%。
这也是由于，GLP-1被认为是最有可能走向消费医疗市场的一大医药单品。不过，从当前市场环境来看，GLP-1作为处方药，进入消费医疗市场仍有较远距离，但目前已呈现出了消费化的倾向，并且事实上这部分市场正在成为传统药企新的收入增长点。
“对于礼来、诺和诺德等成熟玩家来说，需要在满足当前需求的基础上，做好品牌建设与消费者教育，维持线上线下的销售渠道等。更重要的是作为行业领导者，需要进一步进行口服化、长效化、新靶点、新适应症的开发及拓展，以巩固自身的领先地位。”刘立鹤指出。
而在GLP-1类药物的开发中，替尔泊肽以其双靶点的设计（GIPR/GLP-1R）在临床试验SURMOUNT-3中展现出了更好的减重效果，相比之下，单靶点的司美格鲁肽在STEP 1试验中的表现较为一般。这表明，双靶点、多靶点可能会成为GLP-1药物差异化的突破口。其他如GLP1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽、GLP1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide等药物正在III期临床阶段。
“对于以国内厂商为代表的新入局玩家来说，在存量市场方面，需要通过提升药物效果、口服化、长效化、性价比等方面吸引消费者，在增量市场方面，要努力与领先企业进行竞争，在新靶点、新适应症等方向中抢得先机。”刘立鹤说。
如此，对于本土药企而言，还有哪些竞争优势？如何发力才能抢占较大的市场份额？在此问题上，不少企业将目光瞄准海外市场。对此，刘立鹤认为，在GLP-1出海的规划上，需要对目标市场监管的要求及商业化模式进行充分的分析，从而选择适合公司产品出海的商业战略。在前期研发时期，需要明确相应监管临床试验需求从而制定相应的临床试验规划，对于本土企业来说可能相关经验较少，需要和具有跨国经验的CRO团队进行合作研发。同时，在商业化规划中，本土公司也需要寻找具有海外销售经验及渠道的公司进行商业化的合作。
在国际市场上，诺和诺德、礼来等国际药企是中国药企出海过程中不可忽视的强大竞争对手。这些公司凭借着丰富的研发经验、成熟的生产技术和广泛的全球销售网络，构建了强大的竞争优势。
“尽管面临着多重挑战，但这并不意味着中国药企在国际市场上没有机会。举例来说，2023年11月，诚益生物与阿斯利康达成了一项价值超过20亿美元的GLP-1独家许可协议，将其核心产品ECC5004在中国以外的所有地区的独家开发和商业化权利出售给了阿斯利康。这一交易体现了国际巨头药企对国产GLP-1药物研发实力和创新能力的认可，为中国国产GLP-1药物进军国际市场树立了良好的榜样。”刘立鹤说，预计未来，国产GLP-1药物出海国际市场的环境将更加成熟，存在较大的市场机遇。
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