21世纪经济报道记者韩利明 上海报道 新旧世纪交替之际，雅培以69亿美元收购年销售额为25亿欧元的Knoll，将Meridia（西布曲明）和甲状腺药物Synthroid等产品整合到自身产品矩阵中。雅培或许未曾预料到，一同收入的“D2E7”日后会雄霸全球“药王”宝座十多年。
“D2E7”更为人熟知的名字是“修美乐”，即阿达木单抗。2002年底，修美乐获得美国FDA批准，用于治疗类风湿性关节炎。上市首年即成功进入近40个国家销售。2013年，雅培分拆其新药和品牌药业务成立艾伯维（AbbVie）。自此，艾伯维与修美乐实现捆绑。
20年间，修美乐创造了超过2000亿美元的收入，助推着艾伯维成长为全球药企巨头。但随着关键专利到期和生物类似药上市，修美乐在2023年交出了“药王”桂冠，由默沙东的PD-1帕博利珠单抗（K药）接任。
想要问鼎“药王”宝座很难，想要坐稳更难。每个畅销新药的背后，是强敌环伺的严苛环境。一旦过了新药的专利保护期，销售额、价格“断崖式”下滑基本已是常态。以辉瑞的血脂调节剂阿托伐他汀钙（立普妥）为例，在2011年核心专利过期后，2012年销售额直接腰斩，从95.77亿美元降至39.49亿美元，跌幅接近59%。
申万宏源研报显示，在2022年至2027年间，预计每年至少有130种药物将失去其在全球主要市场的独占权。其中的每种药物都有可能被仿制。在美国，大量小分子药物和生物制品专利将到期并失去市场独占权，其中小分子药物独占权到期将在2024年迎来首个高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。
“对于大型跨国药企而言，核心专利到期也就意味着创新周期的结束。在专利期内，药企必须收回创新成本并寻找新的业务增长点，同时为新药研发准备资金。”有券商分析师向21世纪经济报道记者表示，“创新研发成本高昂，通过并购、许可授权的外源创新和内部研发具有同等重要的意义。”
畅销药物“养成记”
约30年前，英国剑桥抗体技术公司(CAT)协同多家学术研究机构，找到了针对TNF-α（肿瘤坏死因子α）抗原的全人源化单抗抗体，将其命名为“D2E7”，由德国巴斯夫生物研究公司(BASF)旗下医药公司Knoll负责前期的大部分临床前和临床研发工作。
将Knoll纳入麾下后，雅培重点投入了“D2E7”的临床后期开发。当时看来，这是一笔胜算不强的豪赌。
1998年和1999年，FDA已批准了两款单抗药物上市，用于治疗类风湿关节炎，分别是强生子公司Centocor开发的Remicade（英夫利昔单抗），以及由安进（Amgen）跟辉瑞（Pfize）联合研制的Enbrel（依那西普）。
其中，英夫利昔单抗的抗体来源，75%取自人类，25%取自小鼠经过基因编辑实现人源化，属于人鼠嵌合单抗；依那西普则是通过DNA重组技术得到的TNF受体-IgG融合蛋白。两款产品销量一般，且有数据显示该类药物对应的市场规模不足20亿美元。所以市场对修美乐的未来预期并不高。
2002年，修美乐完成了用于治疗类风湿性关节炎的3期临床试验。公开资料称美林证券的分析师悲观预期修美乐在2010年的销售额仅为3100万英镑，荷兰银行分析师为修美乐给出的2007年销售额预测值也只有3.9亿美元。
而作为首个全人源化的TNF单抗药物，修美乐的销售表现远超众多分析师的预期。2005年销售额就达到14亿美元。随着适应症不断增多，修美乐在2014年被IMS评为全球最畅销药品，并在2021年突破200亿美元的销售大关，当时累计销售额已超1700亿美元。
目前，修美乐已获批包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等在内的十多项适应症，在全球超过96个国家或地区销售，并因销售强劲，连续多年位居全球最畅销药物榜单首位。
对于原研药企来说，专利悬崖一直是药物生命周期中面临的一大难题，也是各大药企难以迈过的一道坎。修美乐也无法幸免。
为了守护修美乐的“药王”地位，艾伯维做出了一系列努力，从化合物、制剂、制备工艺、适应症等多个方面，为修美乐提交了超200项专利。修美乐在美国的专利原计划于2016年到期，为将生物类似药的上市时间往后延迟，艾伯维通过谈判、诉讼等方式，先后与安进、默沙东、山德士等公司达成和解，将修美乐生物类似药进入美国延期至2023年。
2023年开年，修美乐就在美国市场迎来了第一个生物类似药，即安进的Amjevita。根据相关报道，修美乐在美国的定价每月约为6922美元，安进提供两种不同的价格方案，一种比修美乐的标价低55%，另一种为折扣5%。2023年，安进Amjevita实现6.26亿美元的销售收入。
此外，勃林格殷格翰、山德士、欧加隆、辉瑞、迈兰、Coherus、费森尤斯卡比等相继推出修美乐生物类似药。在生物类似药的涌入下，修美乐最终在连续11年问鼎“药王”后，跌落神坛。
2023年，修美乐销售收入144.04亿美元，下滑32.2%。分地区来看，营收的下滑主要来自美国市场，下降了34.7%至121.6亿美元；国际市场也持续下降14.3%至22.44亿美元。
市场对修美乐的“围剿”仍在继续。2024年1月，美国PBM（药品福利管理）巨头CVS宣布，4月1日起将药王修美乐从部分药品优先目录中剔除，但到年底前仍将保留修美乐在部分药品目录中。取而代之的，是多款修美乐的生物类似药。
事实上，修美乐在中国市场的专利更早之前已到期。2019年12月，百奥泰的格乐立（阿达木单抗注射液）率先在国内获批上市。随后，复宏汉霖、信达生物、神州细胞、君实生物等多家生物类似药上市。弗若斯特沙利文报告显示，中国阿达木单抗生物类似药市场在2023年增至47亿元，2030年将达到115亿元。
而阿达木单抗也为国内药企带来了较为亮眼的收益。其中，百奥泰在2021年实现扭亏，业绩上涨的主要原因之一是格乐立销售额增长。2023年，百奥泰在年报中表示格乐立销售额较上年同期稳步提升。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。“生物制剂结构复杂，生产过程更需精准控制，对制剂稳定性控制要求更高，很多重磅原研药被取代的难度是比较高的。”上述券商分析师表示。
即使2023年已有多家仿制药推出各种生物类似药，但生物类似药对修美乐市场份额的侵蚀速度并没有想象中快。根据三星Bioepis生物类似药的报告数据，自2023年7月多款生物类似药推出以来，修美乐的市场份额下降2%。
但随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，以原研生物药为基础开发的生物类似药进入发展快车道，跨国原研药企不得不重视悬在头上的达摩克利斯之剑。
以新登顶“药王”宝座的K药为例，其在2023年实现营收250.11亿美元，同比增长19%。荣耀背后，K药的关键专利将在2028年到期，生物类似药来势汹汹。今年3月15日，安进注册了K药生物类似药的三期临床试验；去年12月，山德士登记了一项K药生物类似药与K药的头对头临床试验。此外，百奥泰、齐鲁制药等国内企业也步步紧逼。
而作为公认的自免巨头，早在修美乐的生命周期进入“下行阶段”之前，艾伯维已积极布局重磅产品接力。2016年，艾伯维以5.95亿美元首付款从勃林格殷格翰手中获得Skyrizi（利生奇珠单抗）的全球商业化权利；随后自研的JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）于2019年8月获批上市。
Skyrizi和Rinvoq的强势表现，在一定程度上也降低了修美乐规模缩窄带来的影响。2023年，利生奇珠单抗实现销售额77.63亿美元，乌帕替尼为39.69亿美元，均达到超过50%的增速，合计拿下了超117亿美元的收入。
2023年以来，艾伯维也在积极调整布局，以期押注下一个增长点。2023年11月，艾伯维以101亿美元将ImmunoGen收入麾下，获得了其核心资产索米妥昔单抗。补充管线的同时，艾伯维也在剔除一些研发项目，包括加科思的SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312、天境生物的CD47单抗来佐利单抗等。
据IQVIA报告，2023年全球药品支出约1.6万亿美元，2019年至2023年复合增速为6%。2024年至2028年预计将以6.6%的增长率增长，预计到2028年全球药品支出将达到约2.2万亿美元，驱动支出上涨的因素包括药品使用量增加、新产品上市、专利到期、生物类似药使用增加。
尤其是新兴市场为提升药物可及性，不断增加对仿制药的需求。IQVIA数据显示，2022年按药物支出金额算，新兴市场仿制药占比达46%，而原研品牌药仅占28%。与之相反，发达市场主要由原研药驱动，2022年支出金额原研药占72%，仿制药只占19%。
尽管投入成本巨大，但对于药企而言，一款药品研发成功，意味着给企业带来丰厚的回报，原研创新药物对药企发展的重要性不言而喻。而追逐first-in-class的创新需要与极大的不确定性博弈。
为更灵活地进行创新研发，不少药企双轮驱动，通过并购、许可授权的外源创新和内部研发进行创新。有数据显示，全球创新药收入大约有三分之一来自企业的“内部研发”，另外三分之二来自于并购与合作（包括授权许可）。
“不管是自主研发还是License in，最重要的是判断这个领域有没有巨大的未被满足的需求，尤其是有没有迫切的需求。其次，需要分析未来3至5年有多少同类型产品上市。最有判断产品研发后的市场定价和支付能力的情况。”有药企高管向21世纪经济报道记者表示。
跨国药企即将面临大规模的专利悬崖，急需在专利保护期内寻找新的业务增长点，拓宽“护城河”。在自主研发之外，License in通过并购快速获得产品线补足短板，容易实现弯道超车，不少跨国药企在全球范围内开启“扫货”模式。
“从2023年最后两个月我国出现的大额管线授权交易也可以看到，买方基本都是跨国大药企。这些大药企很多重磅产品的专利可能在之后几年内到期，需要寻找新的业务增长点；同时他们发现在当下行情中，很多资产是很便宜的。”有一级市场投资人向21世纪经济报道记者分析。
“对于国内的创新药企来说，只要具备足够特色的差异化布局，受到跨国大药企‘青睐’，几亿美元什么超十亿美元买进创新药企的研发管线，足以让其活到下一个周期，甚至是推动药企产品上市盈利，产生良性循环。”上述投资人补充道。
随着全球药物研发市场竞争加剧，且看MNC会在2024年交出怎样的答卷。
本文链接：http://www.gihot.com/news-7-14278-0.html修美乐跌落“药王”宝座背后，跨国药企如何应对“专利悬崖”？
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