与抑郁症相关神经细胞在食蟹猴内侧前额叶皮层深部的分布。课题组供图
■本报实习生 李蓉 记者 温才妃
有一句网络流行语——“刻进DNA里的××”，它并非毫无科学依据。
人为什么爱喝咖啡？为什么身材会呈现“环肥燕瘦”？为什么一些人更容易得抑郁症等复杂疾病？诸多现象背后都有基因的影子。不过，这些基因在人体的哪个角落悄然发力，又如何借助特定位置的细胞影响疾病的发生，一直以来，无人知晓。
西湖大学教授杨剑通过结合全基因组关联研究和空间转录组数据，开发了一种名为gsMap的全新分析方法，成功描绘了与人类复杂疾病和性状相关的细胞在组织中的空间分布图。近日，相关研究成果发表于《自然》。
“过去，我们知道某些基因与疾病有关，但不知道这些基因在身体的哪个部位、哪种细胞里起作用。现在，gsMap能像GPS（全球定位系统）一样，在组织中锁定这些细胞的‘坐标’。”论文通讯作者杨剑打了个形象的比方。
给细胞装上“GPS”
在遗传学研究领域，全基因组关联研究（GWAS）一直是解析复杂疾病遗传基础的关键工具。通过对比数万甚至数十万人的基因组数据，科学家们已发现大量与肥胖、糖尿病、精神疾病等复杂疾病相关的遗传变异。
杨剑团队在这一领域扎根10余年，开发了GCTA、SMR、OSCA等计算生物学分析软件，并整合了一系列GWAS方法。在这一过程中，团队发现，虽然GWAS能够鉴定与复杂疾病（性状）相关的遗传变异，但这些变异如何通过人体组织中特定位置的细胞影响疾病的发生和发展，仍是当前人类遗传学研究中的未解之谜。
论文第一作者、西湖大学博士研究生宋立阳向《中国科学报》解释：“相同的细胞类型，在不同位置对疾病的影响可能不同。确定与疾病相关的细胞在组织中的具体位置，可以帮助我们追溯疾病的源头。”
近年来，空间转录组学（ST）的发展为这一研究领域带来了新希望。
“我们一直知道这一研究方向的重要性，但缺乏合适的数据来推进。”杨剑指出，“过去几年间，空间转录组技术取得了快速进展，提供了大量的相关数据。”
研究发现，空间转录组技术能够提供细胞的基因表达谱和在组织样本中的空间位置信息。通过将全基因组关联研究的“基因-疾病”关联与ST的“基因-细胞”信息结合，团队开发了一种新的分析方法——gsMap。
“具体而言，gsMap首先为每个细胞识别一组‘标签基因’，这些基因在特定细胞中高表达，成为细胞的‘身份证’。”论文共同第一作者、西湖大学博士研究生陈文浩表示，以这些基因为桥梁，通过人类遗传学方法，将全基因组关联研究和空间转录组数据相结合，构建疾病、性状与细胞的关联。通过这种方式，gsMap能够在单细胞水平上描绘出疾病相关细胞在组织中的空间分布。
就像给细胞装上“GPS”，gsMap可以绘制出与人类复杂疾病或性状相关的细胞在组织中的具体位置和分布。
找到“藏身之处”
“借助gsMap，我们能够在组织里找到与疾病相关细胞的‘藏身之处’。”杨剑向《中国科学报》解释，“gsMap并非探究疾病发生后细胞的变化，而是识别哪些细胞可能是疾病发生的源头。这有助于我们更清晰地了解疾病在体内的发生机制，为疾病的早期诊断和干预提供可能。”
gsMap不仅能锁定与疾病相关的组织区域，还能精细到单个细胞的级别。杨剑打了个比方：“这就好比在一个拥有百万人口的城市中，不仅能找到犯罪率高的区域，还能精确到某栋楼里的某个住户。”
这种方法不受物种限制，能够将人类的GWAS数据映射到动物的ST数据上。在小鼠胚胎的空间转录组数据里，杨剑团队通过gsMap重现了多种已知的细胞与性状关联模式。研究显示，与智商关系密切的细胞大多分布在大脑，与血红蛋白浓度相关的细胞主要集中在肝脏，而与身高相关的细胞则分布在软骨……
“我们可以在动物中找到与人类疾病相关的细胞，为建立更准确的疾病模型提供可能。”宋立阳表示。
仅仅是一个开始
找到基因变异的细胞定位后，gsMap如何帮助治疗或预防疾病呢？
杨剑告诉《中国科学报》：“gsMap可以帮助研究人员确定疾病发生的关键细胞类型以及它们在组织中的具体位置，使针对性的治疗成为可能。”
在研究精神分裂症、抑郁症等复杂脑疾病及智商等性状时，团队借助gsMap探索了不同脑区与精神疾病及认知功能相关的细胞。他们发现，谷氨酸能神经元在多种脑疾病和性状中关联显著。结合药物数据库，他们发现内侧前额叶深部的高表达基因在精神药物靶点基因中的富集程度是其他大脑皮层区域的16倍，凸显了该脑区对抑郁症干预和靶向治疗的关键作用。
在药物研发方面，杨剑指出，gsMap能确定与疾病相关的细胞靶点，为开发更有效的药物提供可能的方向。
如果将来这一研究成果可以应用，复杂疾病的治疗将无须全身给药，而是定向递送到特定细胞类型和位置，从而减少副作用并提高治疗效果。杨剑形象地比喻道：“这就像导弹精准打击某个具体目标，而非无差别地轰炸整座城市。”
20余年来，杨剑一直专注于复杂性状的遗传基础领域。他认为，确定基因如何影响复杂疾病，不仅是科学问题，更具有重要的社会意义。
杨剑指出，在科学层面，理解人与人之间的基因差异，以及这些差异如何影响疾病的发生和发展，直接关系到对疾病的理解与治疗效果；在社会层面，在全球老龄化进程加速的背景下，慢性疾病的负担越发沉重，如果这些复杂疾病的病因难以探究和根除，就会给社会经济和人民健康带来巨大压力。
因此，确定哪些基因对疾病有重要影响，这些基因在哪些细胞中起作用，以及在身体的哪个部位分布，是当前亟须回答的关键问题。
杨剑表示：“我们的研究仅仅是一个开始。随着研究的不断深入，我们期待更多的科研人员、医疗机构和相关行业参与进来，开辟新的研究方向和应用途径，为复杂疾病的预防和治疗提供新策略，为提高全球公共健康水平作出贡献。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08757-x
《中国科学报》(2025-04-02 第3版 领域)本文链接：http://www.gihot.com/news-8-3219-0.html为细胞装上“GPS”，找到疾病“藏身之处”
声明：本网页内容由互联网博主自发贡献，不代表本站观点，本站不承担任何法律责任。天上不会到馅饼，请大家谨防诈骗！若有侵权等问题请及时与本网联系，我们将在第一时间删除处理。
点击右上角
微信好友
朋友圈
点击浏览器下方“
”分享微信好友Safari浏览器请点击“
”按钮
点击右上角
QQ
点击浏览器下方“”分享QQ好友Safari浏览器请点击“”按钮
