文|《中国科学报》见习记者 赵宇彤 江庆龄
“又被拒稿了。”杨涛看着邮件，无奈地笑了笑。
在肠道菌群研究最火热的时候，铺天盖地的论文在讲述肠道菌群同减肥、衰老、癌症等相关。杨涛却走了一条不同寻常的路。他在实验中发现，小鼠小肠中天然上皮内淋巴细胞的发育会受饮食来源的核酸影响，与肠道菌群无关。
2019年底，当一切准备就绪，团队准备投稿时，却突然发现，这项研究被国内另一个实验室抢发了。
都说科研中，不做第一就是失败，杨涛也经历了漫长的失败。Nature、Science、Cell、Nature Immunology……屡投屡败，屡败屡投。直到2024年年底，这篇论文终于在Nature Commications发表，以一种相对“惨淡”的方式收场。
2025年3月初，已是中国科学院上海营养与健康研究所（以下简称营养与健康所）副研究员的杨涛，在组会上收到另一项工作被Nature预接收的邮件。此时，他的心中闪现出陆游的那句诗“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。这封邮件，他等了11年。
今年5月，这项研究成果正式发表，杨涛为论文第一作者，营养与健康所研究员钱友存、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）研究员宋昕阳为通讯作者。
Nature论文截图
细菌也有“外交官”
在漫长的进化中，人类不断和形形色色的细菌交手，建立共生关系。仅在肠道中，就生活着10多个门类、1000多种隐形伙伴。
这些微生物不仅帮助消化食物，也通过释放各类分子与宿主“对话”，在免疫系统中扮演关键的角色。
此前人体肠道内关于共生菌与免疫系统的研究，大多集中于共性问题，探讨如何保留有益细菌的同时，“一股脑”杀死有害细菌，防止它们伤害人体。
当肠道菌群领域的“大佬”实验室顺着这个思路向临床迈进时，杨涛和合作者却对个体问题充满好奇。在复杂的微生物群落中，如何在“茫茫菌海”中精准找到“对的菌”，并搭建一条精准的调控路径？
在前期实验中，他们发现小鼠肠道上皮细胞会分泌APOL9蛋白。这类似于一种“智能识别器”，能精准识别一类拟杆菌目细菌。杨涛解释称，APOL9蛋白也对应着人类体内的APOL2蛋白，它们可以识别拟杆菌目细菌膜上的一些代谢物，从而实现精准的“身份识别”。
不过，共生菌通常“定居”在肠道的特定区域内。它们与人体之间还隔着一条细胞构筑的防线——肠道上皮，其上部署了黏液层、抗菌蛋白、抗体等武器。一旦共生菌越界，就会被免疫系统识别为外来病原体，引起免疫反应。
“APOL9蛋白更像细菌的‘外交官’，可以实现更友好、互助的接触。”杨涛说，APOL9蛋白并非直接攻击细菌，而是促使其释放大量“信使”——纳米级的外膜囊泡。这些外膜囊泡可以识别携带了特殊脂质分子的共生菌，实现特异性结合。
杨涛
那么，这位细菌“外交官”是怎样工作的呢？
研究团队探索的脚步始终没有停止。他们发现，当树突状细胞捕获外膜囊泡后会激活免疫反应，增强MHC-II分子的表达。MHC-II分子就像细胞表面的“警报系统”，能推动一类特殊免疫细胞的发育，显著提升肠道对有害菌的防御能力。
这个结果刷新了人们对肠道菌群管理的传统认知。“宿主蛋白可通过识别细菌脂质标志物，触发有益的免疫反应，也可以通过主动的分子‘对话’实现肠道微生态的动态平衡。”杨涛说道。
11年接力，两度搁置
2014年，23岁的杨涛踏进徐汇区岳阳路的320大院——如今的营养与健康所和分子细胞卓越中心等科研机构的所在地，正式开启研究生生涯。
钱友存（三排右二）团队，三排右三为杨涛
当时的杨涛带着年轻人的冲劲，对科研有着无穷的想象。国际上发展迅速的肠道菌群研究引起了他的关注。饮食习惯是否会对肠道菌群有影响？肠道菌群能否影响其他器官？除了肠癌，肠道菌群是否和其他癌症有关？他畅想了无数可能的选题和方向，但受限于国内当时的科研条件以及实验室的研究方向，绝大多数都搁置了。
那就做点能做的！彼时，宋昕阳是钱友存的一名博士研究生，他带着杨涛对比了无菌小鼠和普通小鼠的肠道黏膜样本，观察到APOL9a/b在正常小鼠肠道中显著高表达，且表达水平受到共生菌群的影响。
他们查阅文献发现，整个APOL蛋白家族，除了“带头大哥”APOL1外，其他成员的功能都尚不清楚。这或许是一个肠道菌群研究领域的蓝海！但很快，研究陷入低谷。杨涛尝试了无数种方法，却始终没有找到与APOL9相互作用的共生菌，研究只能搁置。
直到2019年，杨涛和师弟结合流式细胞术与微生物组测序技术，建立了“APOL9-seq”新技术，进而发现APOL9能特异性结合一类常见的肠道细菌——拟杆菌目。“这项技术尽量保证了每一步操作的特异性，不断排除错误选项，相当于大浪淘沙，最后终于在众多肠道菌群中找到了一种特定的共生菌。”杨涛说道。
团队推测，细菌表面一定存在某一类特殊成分，但由于缺乏技术验证手段，研究又一次被搁置。
转机出现在2021年。在哈佛医学院完成5年博士后工作的宋昕阳回国，和他一起回来的，还有当时肠道菌群领域最新的研究方法和技术。宋昕阳构建了一套非模式生物的微生物遗传学操作和分析体系，并将基因编辑技术引入其中，使找到细菌表面的特殊蛋白成为可能。
宋昕阳（前排右三）团队
“利器”在手，后面的一切就变得顺理成章了。团队很快发现，细菌表面有一类特殊的脂质分子神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。进一步的研究表明，在体内，APOL9如同扫描仪读取条形码一样，识别Cer1P这一特殊条形码，进而决定肠道微生物的命运。
极限补实验
2024年6月4日，杨涛满怀期待地投出了稿件。相比之前，杨涛多了份从容与淡定。
“我们投稿前做了充分的准备，反复打磨文本，同时也对审稿人的意见进行了一定预判。”杨涛说道。
杨涛
果不其然，Nature编辑很快安排了审稿。到7月底，审稿人的意见就返过来了，反馈整体比较积极，大部分问题也在他们的预料之内。
唯独一个问题比较棘手。其中一位审稿人希望他们提供一些直接的实验数据，证明APOL9和Cer1P能够互作。
在生理条件下，疏水的脂质分子Cer1P偏向于无水环境，APOL9却是亲水的。制备一个同时适合两种分子存在的溶液体系，本身就非常困难，此前鲜有人尝试过。
编辑给了团队6个月时间。
杨涛扛着压力，在文献中寻找蛛丝马迹，同时反复摸索尝试，不断改进实验方法。“连着失败了好几次，我有点崩溃了。”杨涛坦言，他中间也想过放弃，甚至已经在思考怎么和审稿人解释这个实验做不出来也不影响最后的结果。
但钱友存和宋昕阳却坚持要把这唯一的不完美补上。“如果做不出来，那就先不投了。”
已经到了背水一战的时刻，必须全力以赴。所幸的是，前期反复的失败，已经让杨涛变得足够坚韧。压力最终没有把他击垮，而是转化为再坚持一次的动力。终于，在第四个月的时候，经过数十次尝试，杨涛顺利构建起实验体系，得到了成功的实验结果。
眼看还有时间，他们还额外补充了一个实验。这些努力打动了那位严格的审稿人，他专门写了一长段的回复，表达对他们的认可。“补充的实验和数据都很好，建议直接发表。”审稿人如是说。
科研趁年华
“科研生涯中的第一篇论文很重要。如果能够在研究生期间发一篇比较好的论文，后面的路会走得相对顺利一些。”杨涛笑道，“我的前两篇论文都非常坎坷，大概得用大器晚成来形容。”
6年研究生、5年博后，杨涛眼看着一些同学成长为独立PI，也有一些耗费了十年青春却没有成果，只能无奈转行。
让他坚持下去的，既有身边榜样的力量——像他一样死磕一篇论文七八年的大有人在，也有从少年时建立起来的科研兴趣。
杨涛
1991年，杨涛出生于安徽省芜湖市的一个农村家庭，从小就过着“散养”的生活。当同村小伙伴们在嬉闹玩耍时，杨涛却更愿意在知识的海洋中畅游，课本、校园、田野，都是他珍贵的学习资源。
到了高中，受当时生物老师的影响，杨涛下定决心，以后要考生物专业。此后，在中国农业大学理科试验班读本科、来到320大院做科研，他身边有了很多志同道合的人。
本科时，他和舍友经常去北京的高校和研究所“蹭”讲座，也时常聊起感兴趣的科学问题，讨论到半夜。读研后，实验室的师兄师姐们对科研充满热情，闲聊时，话题不自觉会拐到最新的文献、可能的研究方向上。
“我们这一代人，骨子里还是认可个人奋斗的。”杨涛说道。
但这并不意味着要时刻紧绷神经。杨涛也有着和很多年轻人一样的爱好。听音乐、看电影、在黄浦江边跑步，都是他释放科研压力、扩展认知边界的渠道。
来到上海读研后，杨涛也学会了做菜。他习惯于看同一个菜的好几个食谱，从中归纳总结出自己的做菜“protocol”。慢慢地，杨涛能够除夕掌厨做十几道菜，做的烤全羊更是受到了亲友的一致好评。“代价就是，我这几年长胖了十几斤。”杨涛笑道。
杨涛做的菜
爱吃美食、爱做美食的杨涛，从生活点滴里汲取了不少科研灵感。而这些闲暇时光，也成为支撑他走过漫长科研之路的能量。
“科研的节奏有快有慢，这都很正常，但关键是不要放弃，要靠热爱和内驱力支撑不断向前的步伐。”杨涛反复强调“科研趁年华”，因为年轻时的创造力是弥足珍贵的。当一个人在科研中积累的内容越多，越容易被固有的思路束缚。
未来，他所在的免疫与疾病研究团队计划围绕肠道菌群如何影响免疫、衰老开展研究，探明其中机制。同时，继续探索人类APOL2蛋白的功能，并据此开发一些具有临床可行性的创新疗法，在加快抢占重大慢病防控与老龄健康促进领域科技制高点新征程上，持续不断为营养与健康所注入新动能。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4
文中图片均由受访者提供
本文链接：http://www.gihot.com/news-8-5847-0.html师兄弟11年科研接力，两度搁置，如今终获重要成果
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