21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 2023年被业内认为是中国药企“出海”元年，多款创新药成功闯关欧美，对外授权合作规模再创新高，ADC药物更是成为中外药企争相追捧的“宠儿”。
进入2024年，ADC领域的高热度依旧。近日，强生宣布成功完成对抗体药物开发公司Ambrx Biopharma的收购。此次收购以全现金合并交易的形式完成，总股权价值约为20亿美元（约143亿人民币）。公开资料显示，Ambrx于2003年从斯克利普斯研究所分离出来，是一家专注于通过遗传密码扩增技术平台发现和开发下一代抗体偶联药物（ADC），以及其他调节免疫系统的工程疗法的生物制药公司。Ambrx自成立以来获得多轮融资，2015年6月，由复星医药领投，与厚朴投资、光大控股医疗健康基金以及药明康德组成联盟联合收购了Ambrx公司。
除此之外，四川百利天恒日前也发布公告称，公司已收到与百时美施贵宝就ADC产品BL-B01D1开发与商业化许可协议8亿美元首付款（按最新汇率计算，约折合人民币约57.5亿）。2023年12月11日，百利天恒全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议。
合作协议生效后，BMS将向SystImmune支付8亿美元的首付款，和最高可达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。这笔交易，刷新了中国创新药出海首付款的最高纪录。
在资本“寒冬”下，国产创新药“出海”出现爆发式增长，这是中国医药行业开始“解冻”的迹象？
ADC时代大幕尽管刚刚拉开，但行业也正处于爆发性增长的前期阶段。
尤为明显的是，在ADC产品的销售情况下，DS-8201无疑成为当下“网红”。根据第一三共在2024年初于JPM大会披露的信息所示，其预计2023年总收入可达15500亿日元，相较于2022年增长21.2个百分点。其中，在日本收入最高，比例为36.9%，其次是北美地区，为28.9%。从产品贡献角度，目前主要为两个产品，分别是HER2 ADC DS-8201和凝血因子Xa抑制剂Edoxaban。
而第一三共公开的2023年财报结果显示，DS-8201全年预计总销售额为3817亿日元，其中在美销售额高达1059亿日元。而Edoxaban，2023年第2季度销售额为1377亿日元，预计2023年总额为2773亿日元，其在日本销售额最高。
在第一三共的亮眼表现之下，不少业内人士也提出，入局者如何获得较好的市场机会。对此，映恩生物科学委员会主席Antoine Yver博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ADC赛道有很多机会。目前行业对于ADC的认识还不深刻及全面，细胞毒素ADC药物也是化疗药物，并不像市场上通常讲的“取代化疗”。ADC和化疗药物联合序贯使用，同一个抗体上多个载荷连接子，这些都存在很大的想象空间。
“比如，对于肺癌低表达HER2，在没有看到HER2的情况下要用ADC，但是临床前数据表明，并不是没有表达，而是HER2突变在表面上快速代谢了，这是一个横向思维方法。”Antoine Yver博士称，无论是已经上市的还是将要上市的ADC药物，在不同适应症的应用、治疗的不同阶段，都需要以全新的方式去理解未满足的临床需求，对于大癌种开创一个全新的药物品类。因此，ADC领域有海量的机会等待大家去发掘。
“找到独特的机会点很重要，下一代ADC会是超级‘聪明’的ADC，更具备靶向性。映恩生物正在积极进行这方面的探索。”Antoine Yver博士说。
微境生物医药科技首席执行官谢雨礼近日也在行业论坛上指出，ADC这类药物属于组合创新，这种创新方式特别适合中国医药行业生态。现阶段，中国医药行业缺少从0到1的创新，但是，中国拥有全世界最优秀的工程师，擅于组合各种各样复杂的元素，组合以后突然会涌现特别好的性质，而这个性质刚好可以提高药物的治疗窗口。
“下一代的ADC，已经有很多发展方向，如部分抗体药物可以通过双抗解决抑制性，解决快速内吞，抗体选择性提高，渗透性提高，或者把它做得更加小，或者尽量把活性降低，让它的旁观效应尽量好，或者实现抗体的选择性激活。从技术角度来看，对于ADC药物市场而言，业内已经探索出很多的方案，各种规律可以说已经总结的非常充分，关键是在于研发的药物究竟要解决哪一些问题？面对什么样的适应症？什么样的临床患者？然后要根据你想要解决的问题来采取需要的技术，ADC的开发，需要研发团队有整体性的思维。”谢雨礼说。
ADC药物可以集化疗药物的杀伤力和精准疗法的特异性于一身，可以像“魔法子弹”实现对于肿瘤的精准靶向。这也使得ADC药物变成各家很有竞争力的产品管线路线进入临床，据智慧芽新药情报库显示，在中国开展的ADC药物临床试验超过1000项，涉及药企超过百家。
Lakebio Consulting LLC独立顾问胡朝红博士认为，过往成功的ADC药物，实际上能列出来的只有十四五个，从研发的成功率来说，其实只有8%-10%。现在的ADC在研项目，做的都是验证过的靶点，临床上验证过的项目，这也使得不少业内人士认为只要做好ADC就能成功。但是，归根到底，到底要解决什么问题？研发的是否能解决未满足临床需求？临床的路径是什么？注册的路径还有没有？面对ADC的火热，这些问题还是要比较理性的看待，只有公司做好决策，才能正确判断临床风险和注册路径。
“大家在研发过程中，还是把思路能够更拓宽一些。现在大家把全部精力都扑在DNA拓扑异构酶I抑制剂(DXd)上，也不一定带来更好的结果，还要针对不同适应症、不同靶点，多多思考。”胡朝红指出，另外，一定需要重视ADC的质量，决定着ADC在临床上能不能成功，如果质量不到位，是不能指望ADC在临床上给你带来完美的结果。只有质量做到位，中国的ADC最终才能在世界上获得一席之地，才能获得“出海”的机会。
众所周知，ADC需要同时兼备生物制剂、小分子开发生产、生物偶联的研发生产能力，在抗体、偶联物、毒素三个部分都配合精妙，并不是所有企业都有这样的能力。
随着ADC药物临床研究不断推进、商业化需求不断攀升，越来越多原研公司希望CDMO企业能通过“端到端”的模式，帮助简化药物从开发直至上市阶段的CMC历程和全球供应链管理。
药明合联首席技术官朱梅英指出，随着ADC的不断开发，市场竞争非常激烈，“我当年参与研发ADC的时候，全球上临床的ADC只有四五十个，那时候还是第一代ADC，竞争并不激烈，而现在是完全不同了。以前荣昌生物可以摸索十年做ADC，现在如果还需要十年，就会失去市场竞争力。对于开发企业来说，必须在早期研究做好，只要基础打好了，往后推进就会比较容易。”
从CXO的角度来看，按照现在的监管法规，在中国不能分段生产。朱梅英指出，对于一家初创ADC企业而言，需要看自己的情况选择对应的CXO企业，毕竟，不同的CXO企业专长也不一样。初创ADC也可以给CXO企业提出全套的方案，让项目可以顺利往前推动，冲击FDA“出海”。
“对于ADC新药研发企业来说，想实现速度快，必须把早期研究做扎实，选出优秀的分子，但是这个筛选lead分子的过程可能长达数年，我们的integrated discovery service可以帮助客户快速产生mAb，PL，ADC，用于体外药效、体内药效及毒性评价，在10个月内选出表现较优的ADC分子。我们在CMC工作把ADC四个大块（mAb，PL，ADC DS，DP）协同整合，从抗体DNA开始到申报IND，所需时间缩短到小于15个月，一站式的平台大大地加快开发的速度。”朱梅英说。
从目前的市场情况来看，中国已成为ADC开发的领跑者，在全球市场上占据突出地位。这也推动了ADC药物不断“出海”。
但如何走稳“出海”路径也成为一大议题。对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者指出，“出海”是企业必走之路，需要分两步走。一方面，由于Biotech不可能刚开始的时候就选择独立做全球多中心临床试验，尤其在三期临床试验可能要两、三亿美金，成本较高的情况下，刚开始肯定是要找一个合适的合作伙伴，寻找合作伙伴也是Biotech起步阶段的必经之路。这也要求合作伙伴需要具备较强的临床能力，有较为丰富的资金储备，且对美国市场的报批流程较为较熟悉，并且具有一定的商业化能力；另一方面，当Biotech实力足够强的时候，就可以选择自己去独立进行临床试验，可以选择独立建立自己的商业化团队，这一步如果走通了，就实现了中国Biotech走向全球的目标。
“中国ADC领域中，5年之内也会出现一批类似百济神州、传奇生物这样‘走出去’的公司。在此之前，ADC企业需要考虑自身是否拥有足够好的平台，再者，当我们的实力足够强的时候，可以自己做临床试验或者跟别人共同开发做临床试验，就能看到真正的‘出海’。”上述分析师说。
这也是由于中国的创新药市场前景可观，尤其是在中国生物技术公司的推动下。中国生物技术公司将坚持其在全球市场中的定位，那些具有良好科学基础的公司将继续吸引投资；一些领先的中国生物技术公司将其产品推向全球市场，释放国际化潜力；中国生物技术公司与全球制药巨头之间的早期合作正在增加；一些传统的中国制药公司也在开发创新产品。
如此，中国将继续成为全球大型制药和生物技术公司关注的焦点。商机蕴含在强大的基本面中，如人口老龄化、医疗支出增加、研发能力提升、监管整合加强以及创新技术获取途径的改善。
但由于全球不确定性和试验需求的变化，临床试验仍面临压力，这导致2023年全球试验数量普遍减少。然而，中国的IND和NDA活动保持活跃，与跨国公司的合作不断增加，而且交易环境更加宽松，因此展望2024年，中国乃至全球的研发活动都将增加。
“出海”也并非一劳永逸。“虽然在全球占据一席之地才真正说明Biotech企业的实力，但中国市场仍是本土创新药企的立身之本。此外，尽管由于很多药品是在美国获批后其他地区才会批准上市，这导致药企出海必去美国，但东南亚等发展中国家及一些欠发达地区的市场潜力也不容小觑，需提前进行战略布局。”上述分析师说。
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