21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 在此前向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申请受挫后，恒瑞医药于10月15日正式宣布，已重新向FDA递交了卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，中文商品名：艾瑞卡®）与甲磺酸阿帕替尼（Rivoceranib，中文商品名：艾坦®）联合用药（“双艾”组合）针对不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）。
据恒瑞医药公告披露，公司已成功收到FDA的《确认函》，标志着该申请已被正式接纳并进入审批流程。
回溯至今年5月，恒瑞医药曾发布通告，透露其卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合用药的BLA申请收到了FDA的完整回复信（Complete Response Letter）。信中，FDA指出将基于企业对生产场地检查缺陷的详尽答复进行全面评估，并因国际旅行限制，表示在审核周期内可能无法全面完成生物学研究监测计划(BIMO)的临床检查。
值得注意的是，目前仅有两款国产PD-1药物在美国获得上市许可，分别是百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗。近期，百济神州高调宣布其PD-1抗癌药物Tevimbra（替雷利珠单抗）在FDA批准六个多月后，已在美国市场正式上市，且其在美国的定价远超国内20倍之多。
“出海”美国的高定价策略带来的高收益，无疑为众多本土创新药企的国际化之路注入了强心剂。恒瑞医药能否顺利加入这一行列？对此，摩根大通中国投资银行联席主管、亚洲医疗健康投资银行联席主管刘伯伟在接受21世纪经济报道记者采访时表示，FDA的标准对全球企业均具普适性。
他进一步指出，过去许多企业倾向于采用in-license模式，但当前趋势显示，越来越多的企业正转向out-license或尝试实施类似项目，这背后是显著的利润空间差异——同一药物在国内售价可能仅为百元级别，而出口至国外则可能飙升至千元乃至更高。
“进军全球市场绝非易事，即便是美国本土企业，其FDA审批成功率也远非百分之百，有时甚至低至10%～20%以下。因此，对于中国企业而言，在审批过程中遭遇挫折或未获批准，实属正常且符合预期。国际化进程本身就是一个需要时间与经验逐步积累的过程。”刘伯伟强调。
PD-1“出海”浪潮已至
本次申报上市，是恒瑞医药基于其主导的国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）所取得的积极成果而进行的。2023年7月，该研究的中期数据在《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）上隆重发表，标志着中国肿瘤领域学者主导的国际Ⅲ期临床研究首次在《柳叶刀》主刊上占据一席之地，实现了历史性的“零”的突破。
该研究报告了继续随访16个月后最终分析（FA）的更新数据，显示“双艾”组合作为一线治疗晚期肝癌的方案，具有显著的生存获益和可耐受的安全性。其中，中位总生存期（mOS）达到了23.8个月，再次刷新了患者生存获益的新高度。
据21世纪经济报道记者梳理，卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市。目前，该产品已在中国获批9个适应症，广泛覆盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等五大瘤种，成为获批适应症和覆盖瘤种数量均领先的国产PD-1产品。而阿帕替尼，则是恒瑞医药开发的另一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月同样获得NMPA的批准上市，并在中国获批了3个适应症。
在PD-1领域的国产布局企业中，尽管仅有两款国产PD-1在美国获批上市（分别为百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗），但市场竞争已日益激烈。根据财报数据，君实生物今年上半年营收达到7.86亿元，同比增长17%，其中PD-1单抗药物拓益（特瑞普利单抗）的收入更是同比增长约50%。而百济神州的PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）在2024年上半年的销售额更是高达21.91亿元，同比增长19.4%。
在PD-1第一梯队的国产企业中，恒瑞医药尚未披露其卡瑞利珠单抗的市场销售额。然而，根据IQVIA数据，PD-1产品在过去五年中表现优异，其复合增长率达到45%，远超肿瘤市场的整体增长率。按厂商出厂价计算，2021年全球PD-1市场规模已达到360亿美元。
随着PD-1/PD-L1市场的逐渐成熟，其增长率预计将放缓至15%（5年复合增长率）。尽管如此，IQVIA仍预测到2025年全球销售额将达到580亿美元。面对国内外PD-1/PD-L1单抗市场规模的持续扩大和竞争的日益激烈，企业纷纷加速推动适应症的拓展并优化商业化团队结构。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者指出，PD-1/L1已从最初的高昂治疗费用降至医保报销后的“万元时代”，市场竞争激烈。因此，企业要想在市场中占有一席之地，必须积极“出海”并寻求差异化发展。同时，随着中国企业研发能力的不断提升，推进国际化战略已成为必由之路。
尽管这一过程充满挑战且不会一蹴而就，但只要坚定信念、持续努力并谨慎应对监管要求和国际标准，终将能够跨越重重障碍实现突破。目前，医药“出海”正处于探索前行的关键阶段。
不可忽视新兴市场
在高度激烈的市场竞争环境中，获批较晚的企业如何稳健地推进商业化进程，已成为行业瞩目的焦点。从卡瑞利珠单抗联合疗法延迟在美上市的事件来看，FDA发布的CRL（完整回复信）中详细阐述了潜在的问题与风险，并给出了改进建议。只要申请人能在规定期限内完成修正，CRL并不构成最终批准的障碍，这也解释了恒瑞卡瑞利珠单抗美国上市进程为何会遭遇延误。
据21世纪经济报道记者统计，截至目前，国内已批准上市的PD（L）-1单抗多达15款，而关于PD-1/PD-L1药物的临床试验登记数量更是累计超过600项，涉及企业超过150家，其中近200项已进入Ⅲ期临床阶段。这显示了中国生物制药企业在创新药研发领域的蓬勃活力。
中国公司正稳步向国际舞台迈进，尽管基础尚需巩固，但其国际化的步伐已不可阻挡。万创普利创始人兼CEO李希烈在接受21世纪经济报道记者采访时指出，新药研发成本急剧上升，从二十年前的8亿美元翻倍至如今的40亿美元，这对中国企业的资金实力提出了严峻考验。然而，能够在如此高昂的研发投入下屹立不倒的中国企业，无疑展现出了非凡的实力与决心。
李希烈也提醒道，中国企业在某些疾病领域的资源投入存在过度集中的问题，有盲目跟风的趋势。为避免资源浪费，企业应更加专注于自身擅长的领域，实现资金的高效利用。同时，加强全球合作至关重要，这既包括中国企业间的携手并进，也涵盖与美国、日本等国际伙伴的深入合作。在初期阶段，通过技术收购加速发展也是一种明智的战略选择。
鉴于中国庞大的人口基数及老龄化趋势，李希烈建议中国企业将战略重心转向慢性病治疗领域。这一领域拥有庞大的潜在患者群体和较强的支付能力，相较于高成本、低回报的肿瘤治疗领域而言，具有更为广阔的市场前景。此外，中国企业还应积极开放早期阶段的投资与临床案例，与国际合作伙伴共享资源，推动技术融合与创新。
“在市场拓展方面，中国企业不应过于依赖美国市场而忽视新兴市场。印度尼西亚、菲律宾等中高收入市场对中国产品的需求与接受度可能更高。通过精准定位与深耕细作这些市场，中国企业不仅能够提升销量与品牌声誉，还能在国际舞台上赢得更广阔的发展空间。”李希烈指出，遗憾的是，许多成熟的中国企业并未采取这一策略，而是陷入了市场定位模糊、拓展受阻的困境。
“NewCo”模式兴起
审视当前市场格局，不难发现众多本土创新药企正积极向国际市场迈进，且各自选择了不同的航道。在国际化战略的版图上，自2023年起，license-out模式已跃升为我国医药行业国际化的关键路径之一。
这一转变，根植于近年来国产创新药资产价值在国际舞台上的广泛认可，吸引了GSK、诺华、BMS、罗氏、默克等跨国药企的青睐，其收购的海外权益横跨化学药物、抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等多个前沿领域。
然而，现实镜像中，部分企业虽雄心勃勃地探索国际市场，却常陷入误区。上述医药行业分析师指出，部分企业因在国内市场的成功而盲目自信，错误地认为其商业模式可直接移植至全球市场。他们忽视了医疗产品与消费品之间的本质差异，尤其是在市场准入和临床应用上的严苛要求。
“市场准入仅是起点，而如何在目标国家应对不同的操作规范、赢得当地医生的信任并精准把握市场需求，才是决定成败的关键。医疗产品的特殊性决定了其采纳过程的高度谨慎性，因此，成功出海需依托周密的规划与执行，而非仅凭寻找销售伙伴的捷径。”该分析师说。
在医疗产品国际化的征途上，简单复制国内模式无异于南辕北辙。每一步都需精心策划与稳健实施，以应对复杂多变的国际市场环境。值得注意的是，近期license-out交易的参与者已不再局限于生物科技巨头，如百济神州、信达生物等，“NewCo”模式（即将公司核心产品的海外权利授权给海外成立的新公司，同时引入海外基金，搭建国际化管理团队，以公司海外上市或被并购实现退出）为更多生物制药企业开辟了创新的出海路径。据不完全统计，嘉和生物、恒瑞医药、康诺亚、领康生物等本土企业已率先采用“NewCo模式”扬帆出海。
摩根大通投资银行部中国医疗健康组执行董事陈灵灵对21世纪经济报道记者表示，“NewCo”模式的兴起，是多重因素交织的必然结果。一方面，中国biotech公司的研发实力已今非昔比，能够在全球舞台上与全球同行一较高下，生产出具有国际竞争力的药品或产品；另一方面，面对融资环境的趋紧，企业选择通过out license策略释放部分核心资产，以换取宝贵的现金流；此外，海外VC对中国市场的热情高涨，他们通过“NewCo”模式，不仅实现了资产的清晰划分，还融入了具备丰富运营经验的团队，为企业的长远发展奠定了坚实基础。
对于“NewCo”公司而言，out-license策略不仅带来了即时的财务回报，还赋予了公司在“NewCo”层面的股权所有权，为企业的持续成长注入了强劲动力。但随后，依托这些模式，药企“扬帆出海”是否能一路顺风，尚待时间的考验。
本文链接：http://www.gihot.com/news-7-16763-0.html“双艾”疗法再闯FDA，恒瑞医药关键一役
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