21世纪经济报道记者季媛媛 实习生田佳奕 上海报道 近年来，随着医保控费大势所趋，单一的本土市场开始难以满足日益增多的国产创新药商业化需求，因此越来越多的国产药企将目光投向海外市场。“出海”由此成了行业的热门话题。
2023可以说是中国药企“出海”元年，多款新药成功闯关欧美，对外授权合作规模再创新高。
在2023年9月百济神州替雷利珠单抗获得欧盟上市批准，成功打响国产PD-1“出海”第一枪后，四季度就有三款中国新药先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，为2023国产创新药“出海”画上颇为圆满的句号。
2023年10月29日，君实生物的抗肿瘤免疫疗法PD-1抑制剂特瑞普利单抗在美成功获批；11月8日，和黄医药的抗肿瘤小分子药呋喹替尼获批；11月18日，亿帆医药的第三代白细胞生长因子艾贝格司亭α注射液获得FDA批准上市，用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的感染发生率。
另外，创新药授权“出海”交易也不断刷新记录。2023年12月12日，百利天恒发布公告称，公司全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就双抗ADC药物BL-B01D1达成许可与合作协议。根据协议，BMS将向百利天恒支付8亿美元的首付款，潜在总交易额最高可达84亿美元，创下我国创新药授权“出海”首付款新纪录。
医药魔方最新数据显示，2023年，国内共发生了近70笔创新药License-out交易，较2022年全年的44笔增长了32%。交易金额方面，已披露的2023年License-out交易总金额超过465亿美元，较2022年的275.50亿美元增长69%。
其中，ADC药物的蓬勃发展尤为亮眼。据不完全统计，2023年跨国药企疯狂扫货ADC药物，一半以上的标的都来自中国药企，而这一浪潮在新年有望延续。2024年刚刚启幕，宜联生物于1月2日宣布将cMET ADC新药YL211的全球权益授权给罗氏，后者支付5000万美元预付款及近期里程碑付款，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及一定比例的销售分成。
在资本“寒冬”下，国产创新药“出海”开始出现爆发式增长，或许是中国医药行业开始“解冻”的迹象。
相比海外市场以及国际巨头，我国的创新药产业起步较晚，但自2015年药政改革以来，中国医药产业开始走上从仿制药到创新药的升级之路。
2019年，百济神州的泽布替尼实现“零的突破”，成为首个获FDA批准的中国创新抗肿瘤药物，其首个适应症被批准用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。
时隔三年，南京传奇生物自主研发的CAR-T产品西达基奥仑赛于2022年获得FDA批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，成为中国首个自主研发并在美国上市的细胞治疗产品。
到2023年，“出海”频率大幅上升，新药对外许可的数量首次超过了授权买入，国产创新药迈入了“出海”新阶段。
和黄医药资深副总裁崔昳昤此前对21世纪经济报道等记者表示，中国创新药太“内卷”了，一个靶点可能十几家在竞争。尤其是重磅大品种，“出海”是必然选择，要不然未来的市场非常有限。
为了“出海”成功，各家药企各显神通。目前，国产创新药“出海”方式主要分为造船“出海”和借船“出海”。前者即中国本土药企自主在海外开展临床试验、申报上市，获批后销售；后者即药企进行药物早期研发，然后将项目授权给其他药企做后期临床研发和上市销售，通过专利授权、权益转卖等方式对外授权，按里程碑模式获得各阶段临床成果以及商业化后的一定比例销售分成。
尽管困难重重，仍有企业选择自主研发、造船“出海”。例如，君实生物PD-1单抗药物特瑞普利单抗成为美国首款且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，也是FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药。对于中国企业来说，FDA批准上市是“出海”的第一步。
君实生物高级副总裁姚盛对21世纪经济报道等表示，鼻咽癌主要发病区是中国南部以及东南亚地区，而东南亚地区的主要上市要求是美国获批。“此前，通过我们和Dr.Reddy’s以及康联达的合作，我们几乎会覆盖整个东南亚地区，我们接下来的工作会着重推动其在东南亚地区的尽快上市，惠及全球80%的鼻咽癌患者，真正达成‘一个中国方案解决全球病患难题’的目的。”
而和黄医药的呋喹替尼获得FDA批准上市，用于治疗成人转移性结直肠癌患者。这也是上海首个在美国获批上市的小分子抗肿瘤原创新药。除此之外，还有亿帆医药自主研发的生物创新药艾贝格司亭α注射液获FDA批准上市，标志着国际对本土新药研发、临床、生产和质量体系的全方位认可。
造船“出海”意味着药企要面临中外不同的新药审批机制，适应不同国家和地区的审评申报机制、审评原则、再评价机制等，要求颇高。相比之下，借船“出海”则更受青睐，成为中国创新药进入海外市场的主流。
2023年，继PD-1之后，ADC药物将License-out推向新的高潮，成为无数药企“卷”创新、众多巨头纷纷下注的“蓝海”赛道。
回顾2023年，全球ADC领域诞生了多笔重磅交易，除了辉瑞、艾伯维先后以400亿美元、100亿美元分别收购ADC创新先驱Seagen、ImmunoGen外，默沙东、阿斯利康、百时美施贵宝、BioNTech等知名跨国药企也纷纷加码。而在这些ADC的重磅交易中，出现了多家中国创新药企的身影，国产ADC继PD-1为代表的国产创新药之后正在集体加速走到国际市场。
这一切都与ADC的疗效分不开。它集化疗药物的杀伤力和精准疗法的特异性于一身，可以像“魔法子弹”实现对于肿瘤的精准靶向。
“ADC其实特别适合中国公司。”映恩生物创始人、首席执行官朱忠远博士对21世纪经济报道表示，“中国有很好的基础设施，有很多CDMO（定制研发生产机构）企业，中国人又很聪明。有了这些很好的平台，就可以高效链接到不同的靶点，变成很有竞争力的产品管线进入临床。”
据智慧芽新药情报库显示，在中国开展的ADC药物临床试验超过1000项，涉及药企超过百家，中国已然成为了ADC新药研发的高地，MNC（跨国药企）也频繁在中国“扫货”ADC管线，“出海”ADC药物靶点主要涵盖了HER2、TROP2、Claudin18.2等。另根德邦证券统计，2021年至2023年5月，国产ADC“出海”交易金额已经超过200亿美元，其中科伦博泰通过授权默沙东9款产品，拿下超118亿美元的潜在交易金额。
近年来中国ADC Licence out交易统计（截至2023年10月10日）来源：中信建投证券
2023年最后一个月，更是重磅交易频出。12月12日，百利天恒宣布牵手百时美施贵宝（BMS），将自己的ADC药物BL-B01D1权益授予后者，这一交易的首付款为8亿美元，潜在交易总额最高可达84亿美元。BL-B01D1是首款成功“出海”的双抗ADC新药，此次授权刷新了2023年整个国内创新药的单药首付款纪录，也刷新了年内康方生物创造的最高50亿美元交易总额的纪录。
随后，12月15日，和铂医药公告称，公司全资子公司诺纳生物与辉瑞收购的Seagen已就间皮ADC药物HBM9033的全球临床开发及商业化订立许可协议。根据协议，诺纳生物将获得5300万美元预付款和近期付款，及最高达10.5亿美元里程碑付款和特许权使用费。
紧接着，2023年12月20日，翰森制药又一款ADC药物HS-20093被跨国药企GSK收入囊中。HS-20093是一种新型B7-H3靶向的ADC药物，由全人源化的B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂(TOPOi)有效载荷共价连接而成，正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。这已经是GSK与翰森制药就ADC项目在今年达成的第二项交易合作，两项交易总金额共计32.8亿美元。
药明合联首席执行官李锦才肯定了ADC药物的出色表现，“这是中国企业历史上第一次在新药领域能够做得这么好、这么快。再继续往下发展，还有很强的后劲，整个行业要加大创新和合作的力度。”
在创新药“出海”之路上，政策也扮演着重要角色。
崔昳昤形容政策就像生物医药行业的风向标，每一个政策发布都会让行业振动。2015年以来，我国创新药利好性政策接连出台，创新药审批提速。2016年，上海浦东在全国率先启动药品上市许可持有人（MAH）制度改革，和黄医药的呋喹替尼进入了首批试点名单。在MAH制度出台之前，创新药企有一道“高门槛”：上市许可与生产许可存在“捆绑制”，受限于此，新药研发机构获得新药证书后，只能将相关药品技术以一定价格转让给药品生产企业。
“MAH制度使呋喹替尼提前三年顺利进入市场，更多中国患者获益。”崔昳昤说。
但是，哪怕在政策高度支持下，“出海”也有风险。2023年，“退货”“分手”现象时有出现。2023年2月，国内创新药企诺诚健华发布公告称，美国知名生物技术公司渤健终止BTK抑制剂奥布替尼在多发性硬化症（MS）领域的全球独家权利以及除中国以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利合作和许可协议，退还商业化权益。
同年10月23日，四川科伦药业股份有限公司公告称，控股子公司四川科伦博泰于2023年10月21日收到默沙东的正式书面通知，决定终止两项临床前抗体偶联药物（ADC）的合作。除此以外，2023年以来，包括基石药业的PD-L1单抗舒格利单抗及抗PD-1单抗Nofazinlimab、加科思的SHP2抑制剂、凌科药业的JAK1抑制剂，以及天境生物的来佐利单抗（Lemzoparlimab）等在内，多个国内创新药的海外开发及商业化权益接连被海外药企退回。
与跨国公司合作终止，对中国药企来说，意味着License-out转变为造船“出海”，这是挑战也是机遇。对此，百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来曾表示，终止合作是双方完全同意达成的决策，标志着企业全球商业化能力迈上新的台阶，从与国际大药厂做全球推广的阶段，成长到并实现能够完全独立自主进行全球推广的新阶段。
朱忠远也告诉记者，想要规避“退货”风险，寻找合作伙伴是Biotech起步阶段的必经之路。“Biotech不可能刚开始的时候就做全球临床试验，一个Ⅲ期临床试验可能要两、三亿美元，成本太高了。找一个合作伙伴，临床能力相对较强，有足够的资金，对美国市场的报批也比较熟悉，而且有一定商业化能力。”朱忠远说，“当实力足够强的时候，也许企业就可以自己去做临床，而且建立自己的商业化团队，如果走通了，这就实现了中国Biotech走向全球的目标。”
有券商分析师也对21世纪经济报道表示，“出海”需遵循三点：一是，产品差异化、是否能解决未满足的临床需求是重点；二是，企业要有国际化团队，熟悉海外，从临床研究到注册上市、商业化等都对标国际；三是，公司在整体战略上需较早对产品有准确定位。
在经历了“内卷”与“寒冬”后，创新药行业重新起步，频频“出海”，一路高歌猛进。“出海”带来了广阔的市场前景的同时，也对企业提出了更高的要求。2024年，创新药“出海”的故事也将继续谱写，创新药披荆斩棘还在路上。
本文链接：http://www.gihot.com/news-7-454-0.html记“医”2023｜从PD-1到ADC：国产创新药“出海”迎里程碑
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