■本报记者 李思辉 实习生 李佳彦
“Gabija（加比娅）”在立陶宛神话中意为灶火女神，是家庭的守护女神。
在自然界中，以Gabija守护女神命名的一种免疫系统在原核生物中广泛存在，一直蒙着一层神秘面纱，人类迟迟未能见其真容。
近日，武汉大学教授王隆飞团队与华中科技大学教授朱斌团队联手，以“加速预览”的形式在《自然》发表了合作研究论文，通过解析Gabija系统的结构，在分子层面完整揭示了Gabija系统的抗噬菌体工作机制。
根据惯例，对于具有影响力的重要研究成果，《自然》会在排版之前，以“加速预览”的方式先行在线发布论文，以便读者能尽快了解相关研究成果。
“在我们的研究之前，没有人知道它是如何工作的。我们使用冷冻电镜等技术，解析了它在不同状态下的结构，终于破解了有关Gabija系统的谜团。”王隆飞告诉《中国科学报》。
“守护女神”的“剪刀”
Gabija免疫系统是自然界已知丰度排名第三的原核生物免疫系统。它在原核生物中广泛存在——存在于大约15%的细菌和古菌基因组中。
专家介绍，免疫系统一般都很复杂，但是Gabija很简单。它仅由GajA和GajB两个基因组成，却可以高效免疫各类烈性噬菌体的侵染，是自然界最广谱高效且精简的免疫系统之一。
2018年，以色列学者Rotem Sorek等人在《科学》发表了一篇生物信息学论文，分析发现了上千种潜在原核生物免疫系统，其中就包括Gabija系统。但在Rotem Sorek团队的文章中，Gabija元件的酶学功能、抗病毒机制等都没有得到揭示。
“我们就想知道，它是如何杀死病毒的。”朱斌带领博士后成锐从2018年开始做这方面的研究。到2021年，GajA的工作机制首次被该团队发现并验证。此后，又经过两年多的努力，他们使GajB的工作机制浮出了水面。
Gabija像剪刀一样，切割病毒的DNA（脱氧核糖核酸），但这把“剪刀”的工作机制与此前发现的其他“剪刀”不同。“病毒进入细菌之后，会自动复制自己的基因组并转录RNA（核糖核酸），快速消耗代谢物NTP（核苷三磷酸），GajA感知到NTP的变化后，便开始运用‘剪刀’把病毒杀死。而GajA切割下来的DNA末端，可以继续刺激GajB，反过来把NTP水平降低。两者效果互补，形成了正反馈的作用机制。”朱斌告诉《中国科学报》。
发现“新东西”的苦乐
揭开“守护女神”面纱的过程，也是不断迎接挑战、不断攀登的过程。2018年，研究团队通过计算机分析的方法对Gabija系统的功能及工作机制进行了预测。然而，通过研究，团队发现这两个酶的活性不同于预测结果，是前所未知的。“这个研究是全新的，没有人做过，我们相当于是从零开始。”朱斌说。
2021年朱斌课题组揭示Gabija防御系统的核心酶功能后，Gabija免疫机制受到国际上相关领域科学家的高度关注。在武汉大学与华中科技大学联合团队开展更进一步探索的同时，国际上已有4个团队在做类似的研究，并且都开始向《自然》投稿。“他们的论文评审进度比我们快，这让我们的工作节奏更紧张了。”朱斌说。这种紧张不难理解：一般情况下，同样主题的文章《自然》只会接收一篇，因此竞争非常激烈。
美国哈佛大学的一个权威团队在2023年4月中旬向《自然》投了稿。“我们比他们晚了两个月，是6月中旬投出去的。”王隆飞说，两个团队相当于“背靠背”地进行了投稿工作。
“第一次修改意见是2023年7月收到的，审稿人对我们提出了很高的修改要求。”王隆飞回忆道。审稿人认为，团队提供的DNA被激活的构象分辨率太低，存在一些数据不完善的情况。然而，Gabija和DNA结合的结构极难被捕捉到，而返修时间仅有4个月。
“虽然冷冻电镜技术非常强大，但更重要的是处理样品的生化技术水平。”王隆飞告诉《中国科学报》，样品的质量是成败的关键。“对我们来说，样品就像一个小朋友，有自己的喜好，就像有人喜欢待在空调房，有人喜欢待在炎热的室外，你得摸清它的喜好，才能让样品保持稳定。”
课题组成员夜以继日地进行不同的尝试，几十次的试验失败让他们倍感沮丧。论文第一作者、博士生李静在返修阶段因为压力太大，生了两次病。但只要一康复，她就即刻返岗，继续攻关。
转眼到了2023年10月，越来越接近提交返修结果的最后期限。一天晚上，“守护女神”终于向他们伸出了希望之手。那是晚上10点，又一轮实验结果出来了。由于此前多次失败，王隆飞对那次实验并未抱太大希望。晚上，做最后一个三维重构的时候，他意外地发现里面有DNA。
这意味着他们终于搞定了。第二天王隆飞再三计算确认后，才把这个喜讯告诉了团队其他成员，大家都很兴奋。
经历了很多困难和煎熬，武汉进入秋天，他们也迎来了久违的果实。“在《自然》系列期刊的4篇文章里，只有我们做出了含有DNA或ATP（三磷酸腺苷）的复合物结构。基于这些结构我们提出了Gabija系统的工作机制。”王隆飞告诉《中国科学报》。
“对我来说，最快乐的就是看到新东西的那一刻。”朱斌表示，在揭开未知事物真容的激动与喜悦面前，研究过程中的痛苦微不足道。
从哈佛到武汉的合作
此次武汉大学与华中科技大学两支团队的合作始于一段长达10多年的友谊。
彼时，王隆飞和朱斌都在哈佛大学医学院生化和药理系从事博士后研究。在红叶簌簌落下的季节，王隆飞到朱斌工作的实验室借实验材料。交流中，他们发现大家都是中国学者，而且彼此志同道合、兴趣互补。自此，两人开展了多项合作。
朱斌较早回国。因为妻子是湖北人，他自己又对生物技术感兴趣，所以回国后进入了华中科技大学。
多年后，王隆飞也准备回国，具体到哪座城市，他有很多选择。武汉大学积极邀约，双方也达成了初步意向。电话里，朱斌也建议老搭档来武汉，这样又可以一起做研究。最终，王隆飞如约来到武汉，进入武汉大学工作。2021年，王隆飞到武汉的第二天，立刻与朱斌会面。他们一见面就商量着继续合作，利用双方优势发现新东西。
在好奇心和个性的驱使下，朱斌喜欢做冷门研究，挖掘自然界里“稀奇古怪的东西”。独立开展研究以来，他专注于生物化学和酶学研究，发现了很多种新颖、奇特的核酸酶功能；而王隆飞则恰恰相反，他研究的结构免疫学一直以来都是热门领域，在国际上关注度更高。他在研究上擅长揭示复杂生物系统的详细分子机制。在哈佛大学时，他们就开始了密切而默契的合作。此前，他们曾一起发现了海底火山病毒中一种独特的DNA聚合酶。
在有关Gabija的研究中，朱斌团队需要有人帮助了解并展示Gabija系统的免疫和调控机制。刚刚回到武汉大学任职的王隆飞成了最理想的搭档。
武汉光谷的一家餐厅里，朱斌为刚刚回国的王隆飞接风洗尘。谈到Gabija研究，双方一拍即合。双方约定，在这项研究中，王隆飞团队负责进行复合物结构和调控机制上的细致探索，朱斌团队负责进行生物化学和酶学验证。
2020年诺贝尔化学奖授予了CRISPR基因编辑研究，这项研究正是由两位科学家合作完成的。两位科学家中埃马纽尔·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）是微生物遗传和生化领域的专家，詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）则擅长通过结构手段揭示分子机制。王隆飞和朱斌私下都觉得，俩人的搭配很像那两位大咖，也是一个做前端，一个做后端，通力合作，共同出成果。
“我们的合作还有很大的潜力，相信未来还会带给大家更多惊喜。”王隆飞告诉《中国科学报》。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07270-x
《中国科学报》 (2024-03-25 第1版 要闻)本文链接：http://www.gihot.com/news-8-2732-0.html他们携手揭开“守护女神”神秘面纱
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