新研究攻克EBV感染上皮细胞及B细胞的谜团

2周前 来源:中国科学报 观看:24

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6月18日,《自然》杂志在线发表了中山大学肿瘤防治中心教授曾木圣/钟茜团队的最新研究成果。他们突破传统认知,首次发现R9AP分子在B淋巴细胞与上皮细胞中均表达,并证实其为EB病毒(EBV)感染的通用受体,有望为EBV相关疾病的研究与防治带来新曙光。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

《自然》审稿人评价,此研究原创、系统、严谨且方法合理。所发现的R9AP是一种新型EBV受体,对EBV感染B细胞和上皮细胞均至关重要,是一项杰出发现。值得一提的是,该发现挑战了此前认为R9AP仅是视觉细胞内锚定蛋白的观点。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

“我们首创EBV体外高效上皮细胞感染模型,突破了EBV体外难以高效感染上皮细胞的困境。”论文通讯作者曾木圣向《中国科学报》表示,其研究解决了EBV领域长期存在的关键科学难题——是否存在通用受体介导其感染主要宿主细胞,彻底颠覆了“EBV感染B细胞与上皮细胞受体截然不同”的传统认知。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

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曾木圣。受访者供图,下同

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攻关:EBV感染机制未解之谜
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EBV是首个被发现的人类肿瘤病毒,全球每年约有20万例新发EBV相关肿瘤患者,主要为B淋巴细胞及上皮细胞起源的肿瘤。然而,EBV感染普通培养条件下的鼻咽上皮细胞效率极低,导致长期以来EBV通过何种受体感染上皮细胞仍处于研究空白。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

EBV属于γ-疱疹病毒,与多种疾病密切相关,涵盖传染性单核细胞增多症、多发性硬化症、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)以及多种肿瘤(如鼻咽癌、EBV相关性胃癌、NK/T淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤)。EBV主要感染B淋巴细胞和上皮细胞,尽管科学家早已发现EBV感染B细胞的关键受体CD21(CR2)和HLA II,但EBV感染上皮细胞的机制一直是未解之谜。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

此前,曾木圣团队通过首创的EBV体外高效上皮细胞感染模型,已陆续发现多个EBV感染上皮细胞的关键受体(如介导黏附的NMHC-IIA、介导内化的NRP1及触发膜融合的EphA2)。传统观点认为,EBV利用截然不同的受体感染这两类细胞,但gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主细胞所必需的,且针对gH/gL的中和抗体能同时阻断EBV感染B细胞和上皮细胞,这提示可能存在一种通用型关键受体,只是长期以来未被发现。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

最新研究中,曾木圣团队利用早期建立的EBV高效感染的鼻咽上皮细胞模型进行干扰文库筛选,发现敲低R9AP可显著抑制EBV感染鼻咽上皮细胞。随后,团队在多种上皮细胞及B淋巴细胞来源细胞系中对该结果进行了验证,发现R9AP在这两种宿主细胞中均能介导EBV感染。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

曾木圣指导团队成员实验。

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为了深入探究R9AP在EBV感染过程中的作用机制,团队开展了大量研究。他们发现,R9AP作为EBV受体,其N-端与EBV糖蛋白gH/gL相互作用,在EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞过程中均起关键作用。此外,团队开发了针对R9AP的特异性单克隆抗体及R9AP衍生短肽,二者均能显著抑制EBV感染上皮细胞及B淋巴细胞,并且R9AP衍生短肽抑制EBV感染的结果在人源化小鼠体内也得到了验证。
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破局:十余年终获关键发现hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

这项研究的成功并非一蹴而就,而是历经了10余年的艰苦探索。曾木圣指出,研究过程中最大的困难是开发可阻断EBV感染的R9AP特异性单克隆抗体。研究团队耗时近3年,尝试了多种策略,用各种抗原(如肽和全长蛋白质)免疫小鼠、兔和羊驼模型。在筛选了5000多个克隆后,终于成功筛选出一支强效的可阻断EBV感染的R9AP单克隆抗体。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

除了技术上的挑战,团队还面临着突破固有认识的巨大压力。论文第一作者、中山大学肿瘤防治中心病理科副主任医师李燕表示,既往研究认为,R9AP蛋白几乎只表达于视觉细胞,且发挥功能的结构域定位在细胞浆。然而,团队在早期得到的初步结果显示,这个蛋白可以表达在B淋巴细胞和上皮细胞这两种EBV感染的主要宿主细胞,其发挥功能的结构域可以定位在细胞膜外。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

“这是我们的实验结果有误,还是新发现呢?”李燕表示,面对这一疑问,团队没有否定自己的实验结果,而是通过设计多种实验从多方面去证实这些发现。最终,研究证明,R9AP根据其行使功能不同,在细胞膜具有不同定位。在视觉细胞,其N-端定位在细胞浆内,发挥锚定蛋白的功能;作为EBV受体,其N-端可定位在细胞膜外,与EBV糖蛋白gH/gL相互作用。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

曾木圣团队合影。

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该研究利用干扰文库筛选,发现敲低R9AP显著抑制EBV感染鼻咽上皮细胞后,初步在B淋巴细胞与EBV易感上皮细胞中均检测到R9AP蛋白的表达。随后,进一步在B淋巴细胞与上皮细胞中敲除该基因,发现均能显著抑制EBV感染,而过表达该基因则明显促进EBV感染。这些结果初步证实了R9AP在介导EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞过程中均发挥了重要作用。
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中国科学院院士饶子和评价道,该研究结果证实R9AP为EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞的必需因子,首次发现了介导EBV感染这两种细胞的通用受体,打破了传统上两种细胞受体应截然不同的固有认识。这一发现不仅解决了EBV领域长期存在的关键科学难题,还拓展了人们对R9AP生物学作用的理解与认识。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

愿景:为EBV防治开辟新路径hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

“文章从2020年投稿到最终发表,历时5年。期间,团队积极应对审稿人提出的各类意见,始终未放弃。”李燕表示,面对五轮严格的审稿和审稿人提出的各种意见,团队始终保持耐心和韧性,逐条、逐句地仔细阅读和理解每一位审稿人的意见。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

“针对每一条意见,我们都会一起讨论,然后提出恰当的回复方案,并根据团队成员擅长的研究领域,把任务分配到个人,分配到任务的每个人都严格按要求执行,确保所有新补充的内容都经过严格验证。”李燕说。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

正是这种严谨的态度和不懈的努力,使得该项研究最终得以发表,并获得了国际学术界的高度认可。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

曾木圣指导团队成员实验。

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论文共同通讯作者、中山大学肿瘤防治中心教授钟茜表示,该研究发现的R9AP不仅存在于视网膜感光细胞,也表达于外周血/扁桃体B细胞、多种上皮细胞及EBV相关肿瘤细胞中,并首次揭示R9AP在细胞膜的双向定位能力。
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该研究还揭示了R9AP与gH/gL复合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用,为后续开发靶向该通路的高效、广谱抗EBV药物和疫苗提供了直接的分子靶标和坚实的病毒学基础;阐明了R9AP在两类细胞中分别与已知的关键受体(B细胞中的HLA-II和上皮细胞中的EphA2)协作,触发相似的病毒膜融合过程,从而弥合了两种细胞受体谱系的差异,揭示了高度统一的EBV感染核心机制,为理解这一核心过程提供了统一的理论框架。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

“我们计划进一步探讨R9AP在细胞膜双向定位的具体机制,并解析R9AP与gH/gL复合物的结构,设计针对可靶向这一复合物的疫苗。”曾木圣表示,该疫苗有望实现在人体内同时阻断EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞,从而阻止EBV相关肿瘤的发生。hpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-025-09166-whpb即热新闻——关注每天科技社会生活新变化gihot.com

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