被称为“水稻癌症”的稻瘟病是一种毁灭性真菌病害，每年给我国造成30亿公斤粮食损失，严重制约着我国主粮作物的稳产、高产和优产，威胁着我国粮食安全。
为了攻克稻瘟病，南京农业大学植物保护学院教授张正光带领团队与病菌博弈了近30年。2月26日，张正光团队和上海师范大学教授邢维满团队在《自然—植物》发表了最新研究成果。
他们发现了稻瘟病菌特有的保守的毒性效应子MoErs1，并揭示其抑制寄主免疫的机制，基于该机制设计的二苯醚酯类化合物对稻瘟病具有显著防效。该研究在国内外率先提出以稻瘟病菌保守效应子为靶标创制杀菌剂的新理念。
论文评审人一致认为，他们的工作具有很强的创新性。这项研究在植物与微生物互作、植物和农业领域内对寻找控制病害的新策略具有重要启示。
挑战常识：效应子会是新靶标吗？
水稻是我国的主要粮食作物，种植面积约占我国粮食作物总面积的30%。论文共同通讯作者张正光告诉《中国科学报》，由稻瘟病菌引起的稻瘟病，严重时可引起水稻减产40%～50%，甚至颗粒无收，严重制约着我国水稻的稳产、高产和优产。目前，施用杀菌剂和利用抗病品种是防控稻瘟病的主要手段。
稻瘟病田间为害症状。受访者供图
然而，可作为绿色农药创制的杀菌剂分子靶标数量非常有限。据国际杀菌剂抗性行动委员会FRAC的统计，到目前为止可用于杀菌剂开发的靶标只有20余种。多数杀菌剂是针对同一靶标开发，全球广泛使用的杀菌剂中60%的品种只针对3个靶标。
目前所采用的杀菌剂靶标，绝大多数是病菌生长发育的必须基因。这些基因表达的蛋白往往控制着病菌生存的重要生理生化过程，一旦破坏，病菌本身就不能存活。
张正光解释说，由于靶标数量有限，导致现有药剂作用靶点单一、结构同质化严重。病菌关键基因一旦发生突变，便有可能导致药剂活性丧失，因而抗药性风险巨大。
例如，杀菌剂可能只针对特定的生物学过程发挥作用，而病原菌很容易通过单一机制的变异来产生抗药性；另外，一个靶标被多种不同的杀菌剂共同作用，病原菌可能通过对该靶标的变异来同时抵抗多种杀菌剂，从而增加抗药性的风险。
“因此，深入解析稻瘟病菌与水稻互作的分子机制，挖掘新的杀菌剂靶标，创制绿色高效低毒杀菌剂，可望为稻瘟病的绿色防控建立新策略。”张正光说。
张正光团队在长期研究中发现，效应蛋白是病原菌向宿主植物——水稻分泌的一种抑制寄主免疫、促进病菌浸染的必要“武器”。
在植物与病原菌长期的互作过程中，植物依赖于细胞膜上的模式识别受体感知病原相关模式分子，触发PTI免疫反应；而病原菌为了抑制寄主的PTI免疫反应，会分泌大量的效应子进入寄主细胞，靶标寄主中的重要免疫组分，抑制PTI免疫反应，引起感病性。
反过来，为了应对效应子触发的感病性，植物逐渐进化出抗病蛋白，特异性识别效应子，从而触发更为强烈的ETI免疫反应。寄主的ETI对病原菌产生极强的选择压力，为了生存并定殖寄主植物，病原菌的效应子会不断地变异、进化，从而逃避寄主抗病蛋白的识别，规避水稻的ETI免疫反应，这也是抗性品种抗性容易被克服的原因。
由此可见，效应子多数不保守、容易变异。因而，至今未见以效应子为靶标研发杀菌剂的先例。
张正光团队并没有被常识所限制。“既然效应子在病菌侵染过程中如此重要，能不能以保守效应子为靶标，研发新型的稻瘟病杀菌剂？”2013年，论文共同第一作者、南京农大植保学院副教授刘木星接过了寻找杀菌剂新靶标的任务。
十年只为揭开效应子神秘面纱
“其实，效应子MoErs1功能的解析着实不易。”刘木星回忆说。
真核生物蛋白质的分泌主要依赖于囊泡运输过程，病菌效应子的分泌也是如此。当把调控囊泡转运的相关基因敲除之后，病菌分泌效应子的过程就中断了，对水稻的侵染也就不会发生。
张正光团队针对稻瘟病菌囊泡转运过程已有大量工作积累，并通过胞外蛋白质组学发现受囊泡转运调控分泌的效应子。为了寻求病菌致病必需的毒性效应子，他们对鉴定的效应子编码基因进行了逐个敲除，最终发现一种被称为MoErs1的效应子缺失后能够中断病菌的侵染过程。他们意识到这是一个非常关键的效应子，或许就是研究的突破口。
2015年，他们团队就已经鉴定到了效应子MoErs1。“但是由于其序列上没有特殊功能域，我们一直无法得知其具体的功能。”
随后8余年，张正光团队默默做着一步步的解析工作。“其实没有什么特别震撼或者比较有意思的故事，它就是我们坚持不懈、投入大量时间熬出来的一个作品。”刘木星说。
为了进一步研究效应子MoErs1的功能，揭开它的神秘面纱，他们首先对其多态性进行分析，发现在已经测序的来自世界各地的几百份稻瘟病菌生理小种中不存在多态性，表明其保守性高、不易发生变异。“这种保守性也决定了其在稻瘟病菌致病过程中的重要性。”刘木星说。
既然序列没有对应特殊功能，他们只能想办法研究效应子的三维结构。尽管这个过程非常困难，但他们最终在与邢维满团队合作下解析了效应子MoErs1的晶体结构，发现它是一类半胱氨酸蛋白酶抑制子，能够靶标水稻的半胱氨酸蛋白酶OsRD21，并抑制其酶活，从而干扰OsRD21在水稻免疫中的作用。
稻瘟病菌效应子MoErs1抑制水稻免疫机制的发现及首个靶向MoErs1抑制剂的创制策略。受访者供图
“由于MoErs1的保守性，理论上可作为新型杀菌剂靶标开发利用。”张正光说，由于保守的效应子是在长期进化过程中被证明不容易发生突变的蛋白，因此寻找保守效应子为靶标开发的杀菌剂理论上也不易产生抗药性。
新型杀菌剂已经诞生
基于效应子与水稻免疫系统互作的模型，他们设计出了一种二苯醚酯类化合物。该化合物能够竞争性地与病菌效应子MoErs1结合，抑制其靶向水稻的OsRD21，从而释放OsRD21在水稻免疫中的作用，抵抗稻瘟病菌侵染，有效控制病害的发生。
“目前，我们已经完成该化合物的急性毒性、三致毒性和环境毒性等预实验，均为低毒。”刘木星说。
2023年9月，二苯醚酯类化合物FY21001防控稻瘟病现场观摩会在湖南省桃江县举行。与会人员观摩了位于桃江县高桥镇罗溪村的稻瘟病防控药效试验基地，张正光介绍了稻瘟病发病情况、施药过程和防治效果。
专家组现场查看各个药剂处理的稻瘟病病情指数和田间防效，一致认为二苯醚酯类化合物与对照药剂三环唑的防治效果相当。
中国工程院院士、湖南省农业科学院党委书记柏连阳充分肯定了该项工作的重要意义。他评价二苯醚酯类化合物FY21001是基于原创性靶标研发的具有原创性结构的新型高效低毒杀菌剂，突破了传统杀菌剂创制的局限性。其对稻瘟病田间防效突出，与现有稻瘟病防控主流药剂效果相当，建议加快进入农药登记程序。
“围绕这一化合物，我们获得了4件国家授权发明专利，对化合物的骨架进行了保护。目前我们正在与江苏中旗科技股份有限公司合作开发，近两年有望正式提交农药登记申请。”张正光说。
效应子是病原菌攻击寄主的重要武器，已报道的研究主要集中于解析效应蛋白抑制寄主免疫的机制，由于绝大多数效应蛋白具有多态性，迄今未见以效应子为靶标研发杀菌剂的先例。
该项研究拓展了人们对杀菌剂研发的认知，创建了以效应子为靶标的新型杀菌剂创制的新策略。同时，由于效应子是真菌特有的、分泌到胞外的蛋白，针对效应子开发的杀菌剂具有低毒、不易产生抗药性等特点，符合我国绿色农药创制的发展需求，为我国绿色农药创制开辟了新途径。
论文相关信息：https://www.nature.com/articles/s41477-024-01642-x
本文链接：http://www.gihot.com/news-8-1941-0.html另辟蹊径开发“水稻癌症”新型杀菌剂
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