21世纪经济报道记者 唐唯珂 广州报道
有关治疗阿尔茨海默病（AD）的甘露特钠胶囊（GV-971，商品名“九期一”）停产的消息不断。
而实际上甘露特钠货源紧张从半年前就开始了，当时只是供货量减少，最近半个月则完全断货。在网络销售平台上，药品价格也因供给问题暴涨，原价为每盒（150mg*42粒）296元的甘露特钠胶囊已经涨到了每盒830元-1033元，且商品大多显示“已卖光”。
该药附条件获批于2019年，目前应正处于换证阶段，此次“断货”或与换证有关。21世纪经济报道记者向绿谷制药求证甘露特钠胶囊目前的供货情况，是正常换证导致还是未来直接关闭停产，对方表示暂时不予回复。
根据绿谷制药近期统计，目前，公司400热线电话及在线平台已收到超过9300名患者的求药需求。此外，公司也连续收到超过1200位医生给绿谷的建议：尽快保障甘露特钠胶囊的供应，保证患者用药连续性。目前公司正积极与有关部门沟通，审评审批已进入最终阶段，相信患者需求不久后将得到满足。
还有报道称，绿谷制药因现金流极度紧张，已通知全体员工从6月起放假三个月，每月工资降至2600元。
对此，绿谷方面回应21世纪经济报道记者表示，本次临时性调整方案仅限于甘露特钠产品线相关岗位，停工员工实发工资将按当地最低工资标准发放，社保公积金按正常缴纳。待恢复生产经营后，公司将第一时间恢复原薪酬标准。
新证缓发下的“停工停产”
甘露特钠胶囊是“有条件批准上市”。
2019年11月，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请，成为全球首个靶向“脑-肠轴”机制的抗AD药物。附条件为：绿谷医药在甘露特钠胶囊上市后3个月内提交完成2年大鼠致癌性实验。
对此，九期一的主要发明人、中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉曾解释，“当时考虑到整个实验完成但是资料没有准备好，且患者迫切需求，因此批准有条件上市。我们要在三个月之内，把大鼠长期104周的致癌毒性数据递交上去。该报告已于2019年12月26日提交，显示药物没有任何的致癌风险。”
CED（药品审评中心）官网显示，早在2024年10月25日甘露特钠胶囊就已进入审评中心，但目前的审批状态仍是排队待审评。
图源：CDE官网
审评一直未能取得下一步进展可能与药物疗效争议有关，甘露特钠作用机制的相关论文，以及临床试验过程、临床疗效等均受到过质疑。对此，绿谷方面表示，“公司并未收到质量或药效等不良反馈问题。”
同时，绿谷制药进一步向21世纪经济报道记者提供资料表示，在III期临床试验中（n=818），甘露特钠在仅用药4周即显示出认知评分（ADAS-Cog）显著改善，9个月内持续好转，优于安慰剂组；甘露特钠上市后，开展了覆盖全国各地3,300名患者为期2年的大规模上市后临床研究。中期分析结果显示，16%患者用药表现出疗效指标稳定甚至改善，其中31%初治患者中疗效指标持续上升，呈现“逆转趋势”。
目前，绿谷制药延续新证所需材料均已提供。事实上，制药企业一般会在许可批件到期的六个月前就提前延续申请。因为证件过期而尚未获得新一轮审批通过，以至于企业停工停产的情况并不常见。近期，绿谷制药被媒体多次报道深陷经营困境。
2022年1月1日起，九期一被纳入医保，价格从每盒895元降至每盒296元。目前，甘露特钠胶囊仍在最新的医保目录内。根据绿谷上个月提供的数据，上市6年来，甘露特钠已累计惠及超50万名患者，仅2024年销量就高达213万盒，但具体累计销售额是多少，目前并未公布。
根据药融云全国医院销售数据库，自2019年11月2日获批上市以来，甘露特钠胶囊国内医院端销售额以343.2%的年复合增长率快速增长，2022年国内医院端和零售端销售额分别达到1.70亿元、1.56亿元。粗略计算可能已经实现了近9亿元的销售，相当于绿谷制药前期的研发费用已经收回。
这款国产“神药”能否恢复生产正变得扑朔迷离。
替代药物如何选？
即使暂时没有甘露特钠胶囊，阿尔茨海默病（AD）患者的治疗也不会因此“停摆”。
空军军医大学唐都医院神经内科三病区张巍诊疗团队表示，甘露特钠是近年来获批的新药之一，它通过调节肠道菌群等方式为AD治疗提供了新思路。但它从来都不是AD治疗的唯一选择。临床上，我们还有其他经过长期验证、广泛应用的“老朋友”药物，它们在改善疾病症状、提高患者生活质量方面，依然发挥着重要作用。
在甘露特钠上市前，临床治疗阿尔茨海默病主要有两类药物，一种是胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀、利斯的明、加兰他敏等，它们帮助提升大脑中的“信使”水平，改善认知；另一种为NMDA受体抑制剂，如盐酸美金刚，它能保护大脑免受某种过度兴奋的伤害。
新药方面，2024年12月，礼来公司的多奈单抗注射液（商品名“记能达”）在国内正式获批，用于治疗轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆，今年3月31日，多奈单抗注射液在国内正式开打。这是全球第二款登陆中国的AD新药，同时也是第一款且唯一一款有证据支持，在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法。
截至2025年6月，礼来公司尚未公布“记能达”在中国的官方售价。参考其在美国市场定价695.65美元/瓶（约合人民币5067元/瓶），按此计算，1年治疗费用约3.2万美元（约合23万元人民币）。
另一款获批的药物是卫材的仑卡奈单抗（商品名“乐意保”），于2024年1月就进入了国内市场，其在国内价格约2580元/200mg规格，每年治疗费用约为18万元。
长久以来，阿尔茨海默病可用药少和需求广阔的特点，被认为是药物研发界“皇冠上的明珠”。
此前即有行业人士对21世纪经济报道记者表示：“据不完全统计，全球范围内在阿尔茨海默病的创新药研发领域已经有100亿美元的投入。中枢神经方面的药物创新价值是被低估的，其市场价值高达千亿美元级别。”
2002年以来，制药企业先后投入2000多亿美元用于阿尔茨海默病新药研发，然而在200多项临床研究中，成功上市的AD药物仅有1个。高投入、高风险、高失败率成为阿尔茨海默病新药研发的特点。
具体到投资风险分散上，有行业投资人士向21世纪经济报道记者分析道：“虽然阿尔茨海默病的创新药研发引得百亿美元投资，实际上大家的投资是分散的，不是只一家公司投，每家公司也不是只投这个项目，所以风险是分散的。对比健康管理平台，新药研发门槛更高、更有挑战性，也是我们重点选择攻破的方向。”
发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且发病隐秘，都是当前阿尔茨海默病药品研发难的主要原因。
目前针对发病原理，学界主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。但假说仅仅是假说，真正病因和发病机制还没确定，研发药企也是在摸着石头过河，而这也直接导致了药物研发成本激增，高失败几率也是意料之中。（实习生孙伟对本文亦有贡献）
（实习生孙伟对本文亦有贡献）
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